Орунгал розчин ор. 10 мг/мл по 150 мл у флак.

діюча речовина: itraconazole;

1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: циклодекстрини, кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

Протигрибкові засоби для системного використання. Похідні триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A C02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу клітинами грибів та, як наслідок, до порушення синтезу клітинних мембран грибів.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.

Механізм резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними механізмами є:

• надмірна експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);
• перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.

Контрольна точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.

З використанням методів CLSI контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентний ≥ 1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, місцева інформація щодо резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За потрібності потрібна порада експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь лікарського засобу щонайменше при деяких видах інфекцій є сумнівною.

In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватися. Чутливість ґрунтується на MIC₉₀ < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

¹ Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі, крім подорожей Європою.

² Були повідомлення про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

³ Природна проміжна чутливість.

Діти.

Переносимість та безпека перорального розчину ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієнтів віком від 0 до 14 років (медіана віку – 5 років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. Більшість пацієнтів (78 %) проходили алогенну трансплантацію кісткового мозку унаслідок злоякісних захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних висновків щодо отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічними реакціями були блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.

Фармакокінетика.

Загальна фармакокінетична характеристика. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається протягом 2,5 години після прийому перорального розчину. Унаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями C_max і AUC, що у 4–7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна C_max приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального використання 200 мг один раз на добу. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай становить від 16 до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34–42 годин при багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу в плазмі зменшується до рівня, який майже неможливо виявити, протягом 7–14 днів залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми після внутрішньовенного введення ітраконазолу становить 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому перорального розчину. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому лікарського засобу натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі використання лікарського засобу після вживання їжі становить приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому орального розчину Орунгал^® натще. Експозиція ітраконазолу в плазмі при застосуванні перорального розчину вища, ніж при застосуванні капсул у тій самій дозі (див. розділ «Особливості використання»).

Розподіл. Більша частина ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8 %), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), що дає змогу припустити його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, а накопичення у кератинових тканинах, зокрема шкірі, – в 4 рази вищими. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у плазмі, проте ефективність щодо інфекцій спинномозкової рідини була продемонстрована.

Біотрансформація. Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro чинить протигрибкову дію, порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівень гідроксиітраконазолу у плазмі крові був майже у 2 рази вищий, ніж відповідний рівень ітраконазолу.

Виведення. Ітраконазол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів із сечею (35 %) та калом (54 %) протягом одного тижня після перорального використання. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1 % від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального використання дози з радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило від 3 % до 18 % дози. Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною регенерацією. На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування, – протягом не менше 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Ітраконазол метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження використання разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих добровольців із цирозом печінки. Статистично значиме зниження C_max в середньому на 47 % та дворазове збільшення періоду напіввиведення (t_1/2) (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальна експозиція ітраконазолу на основі значення AUC була порівнянною у пацієнтів з цирозом та у здорових добровольців. Даних щодо довготривалого використання ітраконазолу хворим із цирозом печінки немає (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Особливості використання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Дані щодо перорального використання ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені.

Фармакокінетичне дослідження використання разової дози ітраконазолу 200 мг (4 капсули по 50 мг) було проведено у трьох групах хворих з нирковою недостатністю (уремія – 7; гемодіаліз – 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз – 5). У пацієнтів з уремією та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструвало істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, AUC_0–8год та C_max). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу продемонстрували широку міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового внутрішньовенного використання середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні як CrCl 50–79 мл/хв), помірною (CrCl 20–49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових добровольців (діапазон становить 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30 % та 40 % відповідно порівняно із суб’єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого використання ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.

Діаліз не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу чи гідроксиітраконазолу (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Особливості використання»).

Діти.

На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенію, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було відмічено, що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років) порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей C_max ітраконазолу в плазмі крові досягалася протягом 3–5 днів з початку лікування і підтримувалася протягом усього періоду лікування.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих або пацієнтів з імунодефіцитом.

Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).

• Підвищена індивідуальна чутливість до ітраконазолу або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Інформація щодо перехресної чутливості між ітраконазолом і іншими азольними протигрибковими засобами відсутня. Слід з обережністю призначати ітраконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.
• Протипоказане одночасне використання лікарського засобу Орунгал^® та субстратів CYP3A4. Підвищена концентрація цих лікарських засобів у плазмі крові, викликана їх одночасним прийомом з ітраконазолом, може посилювати або подовжувати як терапевтичний, так і несприятливий ефект настільки, що можуть виникнути потенційно серйозні ускладнення. Підвищені концентрації деяких із цих лікарських засобів в плазмі крові можуть призвести до подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Орунгал^®, розчин оральний, не рекомендовано використовувати пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості використання»).
• Ітраконазол протипоказаний вагітним жінкам, за винятком лікування небезпечних для життя випадків системних мікозів, де потенційна користь переважає потенційну шкоду для плода. Жінки, здатні завагітніти, протягом терапії ітраконазолом повинні використовувати належні методи контрацепції та продовжувати їх використання до наступного менструального циклу після завершення терапії ітраконазолом (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).
• З оральним розчином Орунгал^® протипоказане одночасне використання з такими лікарськими засобами: терфенадин, астемізол, мізоластин, бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін, цизаприд, домперидон, дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин, левацетилметадол (левометадил), метадон, пімозид, сертиндол, луразидон, тикагрелор, галофантрин, ізавуконазол, налоксегол, ломітапід, аванафіл, дапоксетин, еліглустат, іринотекан, івабрадин, ранолазин, еплеренон, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4, зокрема симвастатин і ловастатин, пероральний мідазолам, триазолам та алкалоїди ріжків, зокрема дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін), нісолдипін, фезотеродин (у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), соліфенацин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), колхіцин (у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю), телітроміцин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю тяжкого ступеня) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші лікарські засоби, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.

Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Одночасне використання ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:

• антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
• протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
• противірусні: ефавіренц, невірапін;
• рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне використання потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не рекомендовано розпочинати використання вищезазначених ліків у період лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити за потрібності дозу ітраконазолу.

Дослідження взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

• антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
• противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці лікарські засоби потрібно приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за потрібності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол можуть пригнічувати метаболізм лікарських засобів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виє в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна лікарського засобу повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Лікарські засоби, що взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та «використання з обережністю».

Протипоказано: ні в якому разі не використовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: використання цих лікарських засобів разом з ітраконазолом потрібно уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у разі переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного використання не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за потрібності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Використовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у разі одночасного використання з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за потрібності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з відповідними рекомендаціями.

Таблиця 1

ШМ: швидкі метаболізатори; ПрМ: проміжні метаболізатори, ПоМ: повільні метаболізатори; TdP:шлуночкова тахікардія типу «пірует»

Примітка:

Середнє підвищення:

­: <100 % (тобто <2 рази);

­­: 100–400 % (тобто від ≥2 рази до <5 разів);

­­­: 400–900 % (тобто ≥5 разів та < 10 разів);

­­­­: ≥10 разів;

Середнє зниження:

¯: <40 %;

¯¯: 40–80 %;

¯¯¯: >80 %;

Не впливає: «

Для визначення впливу (середня колонка) вказується назва вихідного лікарського засобу, навіть коли ефект пов’язаний з активним фрагментом або активним метаболітом пролікарського засобу.

^a Для лікарських засобів зі стрілками в дужках оцінка ґрунтувалася на механізмі взаємодії та інформації про клінічну взаємодію лікарських засобів з кетоконазолом або іншими сильними інгібіторами CYP3A4 та (або) інгібіторами P-глікопротеїну або BCRP, методах моделювання, повідомленнях про випадки та (або) даних in vitro. Для інших перерахованих лікарських засобів оцінка ґрунтувалася на інформації про клінічну взаємодію з ітраконазолом.

^b Фармакокінетичні параметри відсутні.

^c Див. відповідну інформацію про лікарський засіб для отримання інформації щодо побічних явищ, пов’язаних із лікарськими засобами

Потенційні взаємодії, які були виключені

Дослідження in vitro показали, що не існує взаємодії щодо зв’язування білків плазми між ітраконазолом і іміпраміном, пропранололом, діазепамом, циметидином, індометацином, толбутамідом і сульфадимідином.

Не спостерігалося взаємодії ітраконазолу із зидовудином (AZT) та флувастатином. Результати дослідження, в якому вісьмох ВІЛ-інфікованих пацієнтів лікували зидовудином, 8 ± 0,4 мг/кг/добу, з ітраконазолом або без нього, 100 мг два рази на добу, показали, що фармакокінетика зидовудину істотно не змінюється при одночасному призначенні з ітраконазолом.

Не спостерігалося індукуючого впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу та норетистерону.

На абсорбцію орального розчину Орунгал^® не впливає одночасне використання антагоністів Н₂- рецепторів, на відміну від впливу на капсули Орунгал^®.

На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу^® для запобігання аспергільозу.

Перехресна гіперчутливість. Немає даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні лікарського засобу Орунгал^® пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.

Вплив на серце. У ході досліджень Орунгалу^® для внутрішньовенного використання за участю здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Зафіксовано, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Орунгалу^®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах, що дозволяє припустити підвищення ризику серцевої недостатності при прийомі добової дози ітраконазолу.

Орунгал^® не рекомендовано приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як тяжкість показання, дозування та тривалість лікування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів потрібно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають серцеві захворювання, зокрема ішемічна хвороба серця та захворювання клапанів серця; серйозні захворювання легенів, наприклад хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність та інші едематозні розлади. Лікування проводять з обережністю, відстежуючи симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу^® потрібно припинити.

Слід дотримуватися з обережністюсті при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів, які можуть мати негативний інотропний ефект та посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися з обережністюсті при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення ЗСН (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Використання пацієнтам з печінковою недостатністю.

Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Пацієнтів з порушеннями функції печінки слід ретельно контролювати під час прийому ітраконазолу та при прийнятті рішення щодо початку терапії іншими лікарськими засобами, що метаболізуються CYP3A4. Для таких пацієнтів може бути потрібне коригування дози.

Повідомлялося про рідкі випадки холестатичної жовтяниці та дуже рідкі випадки гепатиту.

При застосуванні розчину Орунгал^® дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки, декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі – у перший тиждень. Рекомендовано регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які використовують Орунгал^®. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи ознак та симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам потрібно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.

У пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки або захворюваннями печінки в активній формі або у яких спостерігалася гепатотоксичність при застосуванні інших лікарських засобів, лікування не рекомендовано починати, якщо очікувана користь не перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг ферментів печінки.

Використання пацієнтам з муковісцидозом

В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в 50 % суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування лікарським засобом Орунгал^®, розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.

Використання дітям. Оскільки клінічних даних щодо використання перорального розчину ітраконазолу пацієнтам дитячого віку недостатньо, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому разі, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Обмежений досвід безпечного використання показаний при використанні дози 5 мг/кг на добу. Частота виникнення побічних явищ, таких як нудота, діарея, біль у животі, блювання, висока температура, висип, пірексія, гіпертонія, кашель та мукозит, була вищою, ніж у дорослих.

Токсикологічні дослідження при введенні щурам показали, що ітраконазол може викликати токсичний вплив на кісткову тканину. Хоча не повідомлялося про подібну токсичність у дорослих пацієнтів, ефект ітраконазолу при тривалому застосуванні у дітей невідомий.

Використання пацієнтам літнього віку. Клінічних даних щодо використання перорального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку недостатньо, тому лікарський засіб таким хворим можна призначати лише у тому разі, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. При підборі дози Орунгалу^® для лікування пацієнтів літнього віку рекомендовано враховувати зниження функції печінки, нирок і серця, а також наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів (див. розділ «Особливості використання»).

Порушення функції печінки.

Дані щодо використання перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю використовувати лікарський засіб таким пацієнтам.

Порушення функції нирок.

Дані щодо використання перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу при пероральному застосуванні пацієнтам з нирковою недостатністю може бути знижена. Слід з обережністю використовувати лікарський засіб таким пацієнтам, за потреби коригувати дозу Орунгалу^® або оцінити можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі клінічної ефективності.

Профілактика у пацієнтів з нейтропенією.

У ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити використання Орунгалу^® в таких випадках.

Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією. Використання Орунгалу^® для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжкою нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри лікарського засобу (див. розділ «Фармакокінетика») Орунгал^®, розчин оральний, не рекомендовано для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик розвитку системного кандидозу.

Втрата слуху. Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного використання з хінідином, що протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії лікарським засобом Орунгал^®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

Нейропатія. У разі виникнення нейропатії, спричиненої тривалим прийомом перорального розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна резистентність. При системному кандидозі, при підозрі на наявність резистентних до флуконазолу видів Candida, не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

Взаємозамінність капсул та розчину.

Не рекомендовано використовувати Орунгал^® у формі розчину орального замість лікарського засобу Орунгал^® у формі капсул та навпаки. Експозиція ітраконазолу в плазмі крові є вищою при застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах.

Можливість взаємодії.

Орунгал^®, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол не можна використовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum). Одночасне використання ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, та, як наслідок, неефективність лікування

Орунгал^®, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не рекомендовано використовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Орунгал^®, розчин оральний, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Тератогенні ефекти: було виявлено, що ітраконазол викликає дозозалежне збільшення токсичності, ембріотоксичності та тератогенності у щурів при дозах приблизно 40–160 мг/кг/добу та в мишей при дозах приблизно 80 мг/кг/добу. У щурів тератогенний вплив включав великі дефекти скелету, а у мишей — екзенцефалію та (або) макроглосію.

Орунгал^®, розчин оральний, не призначають вагітним жінкам, окрім випадків, коли потенційна користь для матері переважає можливий шкідливий вплив на плід (див. розділ «Протипоказання»).

Інформація щодо використання лікарського засобу Орунгал^® під час вагітності є обмеженою. Протягом післяреєстраційного періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку плода, зокрема вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з лікарським засобом Орунгал^® не було встановлено.

Епідеміологічні дані використання Орунгалу^® протягом першого триместру вагітності переважно пацієнткам для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу не продемонстрували підищеного ризику мальформацій у порівнянні з контрольною групою, у якій не застосовувалися інші тератогенні засоби. Ітраконазол проникав через плаценту у щурів.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають пероральний розчин ітраконазолу, потрібно використовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

На підставі визначення концентрації ітраконазолу в грудному молоці жінок, які годували груддю та отримували разову добову дозу 400 мг ітраконазолу (200 мг два рази на добу), було розраховано, що вплив ітраконазолу на немовля буде приблизно в 450 разів менше, ніж на матір. Очікувані переваги терапії лікарським засобом Орунгал^® слід зіставити з потенційним ризиком. У разі сумнівів пацієнтка не повинна годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами потрібно враховувати ймовірність виникнення побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»).

Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу потрібно приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від вживання їжі щонайменше 1 годину після прийому лікарського засобу.

При лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не рекомендовано полоскати рот водою.

Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу:

200 мг (2 дозувальні ковпачки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід подовжити ще на 1 тиждень.

Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу при резистентності до флуконазолу: 100-200 мг (1-2 дозувальні ковпачки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо ознак покращення немає, використання лікарського засобу у дозі 400 мг/добу слід припинити через 14 днів.

Профілактика грибкових інфекцій

5 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Прийом лікарського засобу починають одразу перед лікуванням цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів нижче 100 клітин/мкл. Прийом лікарського засобу Орунгал^® продовжують до відновлення числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри лікарського засобу продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування лікарським засобом Орунгал^®.

Пацієнти літнього віку. Оскільки клінічні дані щодо використання Орунгалу^®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендовано призначати Орунгал^® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик. При підборі дози для лікування пацієнтів літнього віку слід враховувати зниження функції печінки, нирок і серця, що частіше зустрічаються у пацієнтів літнього віку, а також наявність супутніх захворювань або прийом інших лікарських засобів (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Дані щодо використання ітраконазолу перорально пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені, тому слід з обережністю використовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Дані щодо використання ітраконазолу перорально пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю, широка варіабельність спостерігалась у ході випробувань у пацієнтів, які отримували ітраконазол у формі капсул (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід з обережністю використовувати лікарський засіб таким пацієнтам, за потреби коригувати дозу Орунгалу^® або оцінювати можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі клінічної ефективності.

Спосіб використання дозатора.

В упаковці лікарського засобу Орунгал^®, розчин оральний міститься дозувальний ковпачок. Використовувати ковпачок слід у тому ж положенні, у якому він надягнутий на флакон. Слід впевнитися, що частина ковпачка, на яку нанесені мірні поділки (частина ковпачка меншого об’єму) знаходиться зверху; це і є та частина ковпачка, яку слід заповнювати розчином. Якщо стрілка, нанесена збоку ковпачка, вказує догори, правильна частина ковпачка знаходиться зверху.

Діти.

Клінічні дані щодо використання орального розчину Орунгал^® дітям обмежені, тому лікарський засіб рекомендовано використовувати пацієнтам цієї вікової категорії лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик (див. розділ «Особливості використання»).

Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо ефективності використання Орунгалу^®, розчину орального, дітям з нейтропенію відсутні. Існують обмежені дані щодо безпеки використання лікарського засобу у дозуванні 5 мг/кг на добу у два прийоми (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми. Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу у рекомендованих дозах (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування. У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. За потреби пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

При застосуванні орального розчину Орунгал^® найчастіше повідомлялося про побічні ефекти шлунково-кишкового походження, зокрема діарея, нудота, біль у животі та блювання. Менш часті побічні ефекти включають головний біль, оборотне підвищення рівня печінкових ферментів, запаморочення та алергічні реакції (зокрема свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк).

Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Таблиця 2

Опис окремих побічних реакцій

Зазначені нижче побічні реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково спостерігалися під час клінічних досліджень Орунгалу^® у формі капсул та розчину для внутрішньовенного використання (за винятком побічної реакції «запалення в місці ін’єкції», оскільки дана побічна реакція є специфічною для лікарської форми «розчин для внутрішньовенного введення»).

Інфекції та інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, запаморочення, сонливість, головний біль.

З боку серця: лівошлуночкова недостатність, тахікардія, серцева недостатність.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади, нудота, блювання, діарея, біль в животі, запор, диспепсія, метеоризм.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність, оборотне підвищення печінкових ферментів, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, нетримання сечі, полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, розлади менструального циклу.

Загальні розлади та розлади у місці використання: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб, алергічні реакції, зокрема свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк.

З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у аналізі сечі.

Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, що отримували ітраконазол внутрішньовенно з наступною заміною його на ітраконазол у формі розчину орального або амфотерицин В, спостерігались такі побічні реакції: підвищення рівня креатиніну крові, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева інфільтрація.

Існують обмежені дані щодо використання лікарського засобу Орунгал^® під час вагітності. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода, що включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку.

Діти.

Дослідження безпеки Орунгалу^® проводилися за участю 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років у ході 5 клінічних випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу^® для профілактики грибкових інфекцій або лікування кандидозу ротової порожнини чи системних грибкових інфекцій.

На основі зведених даних, отриманих у цих клінічних дослідженнях, дуже часто повідомлялося про такі побічні реакції, як блювання (36 %), пропасниця (30,8 %), діарея (28,4 %), запалення слизової оболонки (23,2 %), висипання (22,8 %), біль у животі (17,2 %), нудота (15,6 %), артеріальна гіпертензія (14 %), кашель (11,2 %). Перебіг цих побічних реакцій у дітей був подібним до такого у дорослих пацієнтів, проте частота виникнення була вищою.

2 роки.

Після відкриття флакона лікарський засіб придатний для використання протягом 1 місяця.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не рекомендовано змішувати Орунгал^® з іншими лікарськими засобами.

Розчин оральний, по 150 мл у флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом із дозатором з поділками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці.

За рецептом.

Янссен Фармацевтика НВ/

Janssen Pharmaceutica NV.

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгія / Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.