Етсет таблетки, в/о по 20 мг №84 (14х6)

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка має у складі аторвастатину кальцію еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон КЗ0, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 03F84827 рожевий^*;

^*Opadry 03F84827 рожевий: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою 10 мг, 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору з написом «10» або «20» з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою 40 мг, 80 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, гладенькі з обох боків.

Лікарський засіби, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові.

Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакодинаміка.

Етсет^® має у складі активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.

В експериментальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза лікарський засібу, на відміну від системної концентрації лікарський засібу, краще корелює зі зниженням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози лікарський засібу слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому та максимальна його концентрація у плазмі крові досягається протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низьку системну доступність лікарський засібу пов’язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, з огляду на показники C_max та AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним при прийомі аторвастатину як з їжею, так і окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30 % за показниками C_max та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому лікарський засібу (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Розподіл.

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр. Понад 98 % лікарський засібу зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення лікарський засібу в еритроцити. Вважають, що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Метаболізм.

Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних засібів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвастатину у плазмі крові людини після одночасного використання з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Екскреція.

Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей лікарський засіб, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзниження інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через вплив активних метаболітів. Після перорального прийому лікарський засібу з сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Особливі популяції хворих

Пацієнти літнього віку.

Концентрація аторвастатину у плазмі є вищою (приблизно 40 % для C_max та 30 % для AUC) у здорових суб’єктів літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих хворих. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози лікарський засібу у хворих літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості використання»).

Діти.

Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 років, n = 29), у відкритому 8-тижневому дослідженні.

Стать.

Концентрація аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вище за показником C_max та на 10 % нижче за показником AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину у чоловіків та жінок.

Розлади функції нирок.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози лікарський засібу для хворих з розладими функції нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання»).

Гемодіаліз.

Незважаючи на те, що за участю хворих з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки він інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність.

Концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищені у хворих з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C_max та AUC у 4 рази вищі у хворих із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда ‒ П’ю. У хворих із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда ‒ П’ю значення показників C_max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Коли не застосовують»).

Дослідження взаємодії медикаментів.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, OATP1B1 та OATP1B3 транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксного транспортера білка резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину.

Таблиця 1

Вплив одночасно застосовуваних лікарський засібів на фармакокінетику аторвастатину

^& Співвідношення за методами терапія (одночасне використання лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні з використанням аторвастатину окремо).

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* Повідомлялося про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C_max (співвідношення С_max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750 мл – 1,2 літра на добу або більше).

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 год після використання дози.

^† Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне використання аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину після використання рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

^‡ Доза комбінації лікарський засібів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому використовувати лікарський засіб слід обережно та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних медикаментів

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Використання аторвастатину клінічно значуще не впливало на протромбіновий час у хворих, які отримували довготривале терапія варфарином.

Профілактика серцево-судинним захворюванням у дорослих

Для дорослих хворих без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Етсет^® показаний для:

• зниження ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зниження ризику виникнення інсульту;
• зниження ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих хворих із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, лікарський засіб Етсет^® показаний для:

• зниження ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зниження ризику виникнення інсульту.

Для дорослих хворих з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Етсет^® показаний для:

• зниження ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
• зниження ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
• зниження ризику проведення процедур реваскуляризації;
• зниження ризику госпіталізації у зв’язку з застійною серцевою недостатністю;
• зниження ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

У дорослих хворих

• Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).
• Як доповнення до дієти для терапія хворих з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).
• Для терапія хворих з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
• Для зниження загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів терапія (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи терапія недоступні.

У дітей

• Як доповнення до дієти для зниження рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

• Захворювання печінки у гострій фазі, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.
• Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.
• Вагітність.
• Лактація.

Аторвастатин є субстратом CYP3A4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, P-gp або BCRP). Рівні аторвастатину у плазмі можуть значно підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та транспортерів. У таблиці 3 наведено перелік лікарський засібів, які можуть збільшити експозицію аторвастатину і ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні, та рекомендації щодо їх терапія та профілактика таким ризикам (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакологічна дія»).

Таблиця 3

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, яка може збільшити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу у період використання аторвастатину

Таблиця 4

Взаємодія з лікарськими засобами, які можуть знижувати експозицію аторвастатину.

Таблиця 5

Вплив аторвастатину на інші медикаменти.

Дилтіазему гідрохлорид.

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин.

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного лікарський засібу, що має у складі магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол.

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих лікарський засібів окремо.

Азитроміцин.

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспорту.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих лікарський засібів неможливо, рекомендується зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб.

Використання езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану таких хворих.

Фузидова кислота.

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на сьогодні невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у хворих, які отримували комбінацію цих лікарський засібів.

Якщо необхідне системне використання фузидової кислоти, слід припинити використання аторвастатину на весь період використання фузидової кислоти (див. розділ «Особливості використання»).

Інші медикаменти.

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних лікарський засібів та його використання в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими лікарський засібами не проводилось.

Міопатія та рабдоміоліз

Аторвастатин може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів за верхню межу норми) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю або без неї внаслідок міоглобінурії). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи аторвастатин.

Фактори ризику розвитку міопатії

Фактори ризику розвитку міопатії включають вік 65 років і більше, неконтрольований гіпотиреоз, розлади функції нирок, одночасне використання з деякими іншими лікарський засібами та підвищені дози аторвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для зниження ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу або профілактика такому ризику

Експозиція аторвастатину може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими лікарськими засобами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) та/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортуючий поліпептид [OATP1B1/OATP1B3] та глікопротеїн P [P-gp]), що призводить до підвищеного ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне використання з аторвастатином циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір + ритонавір чи глекапревір + пібрентасвір. Модифікації дозування аторвастатину рекомендуються пацієнтам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (> 1 г/день) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледіпасвір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від використання цих лікарський засібів переважає підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймають аторвастатин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом аторвастатину, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КK або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові прояви та підвищення КК зникають після відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити аторвастатин пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні розлади; неконтрольована епілепсія).

Слід повідомити хворих про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку терапія або при збільшенні дози аторвастатину. Пацієнтам слід рекомендувати одразу повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із використанням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення терапія статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КоА-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та поліпшення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід уважно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком використання іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів ІОНМ.

Розлади функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % хворих, які отримували аторвастатин у період клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз лікарський засібу 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

У період клінічних досліджень лікарський засібу в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших хворих не були пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зниження дози, перерви у застосуванні аторвастатину або припинення його використання рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед терапіям або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 з 30 хворих зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували терапія аторвастатином у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів щодо ферментів печінки та здавати аналізи повторно за умови клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у хворих, які приймали лікарський засіби групи статинів, у тому числі аторвастатин. За умови серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею у період використання аторвастатину слід одразу припинити терапія. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати терапія лікарський засібом.

Аторвастатин слід обережно призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Коли не застосовують»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дані показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості хворих. Невідомо, яким чином аторвастатин впливає та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні лікарський засібу групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Використання пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профілактика інсульту шляхом різкого зниження рівнів холестерину), у період якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі хворих, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах терапія (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі хворих, які отримували аторвастатин (38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту у період включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі хворих, які отримували аторвастатин (див. розділ «Небажані реакції»).

Серед 39828 хворих, які отримували аторвастатин у клінічних дослідженнях, 15813 (40 %) хворих були віком від 65 років, а 2800 (7 %) хворих були віком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності лікарський засібу між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на терапія між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших хворих. Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід обережно призначати аторвастатин пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Аторвастатин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Коли не застосовують» та «Фармакологічна дія»).

До початку терапія

Аторвастатин слід обережно призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку терапія статинами у хворих, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

• порушенні функції нирок;
• гіпофункції щитовидної залози;
• спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;
• перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;
• перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для хворих літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня лікарський засібу у плазмі крові ймовірне, зокрема, за умови взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та використання особливим популяціям хворих (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендується оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної користі від терапія та проводити клінічний моніторинг стану хворих. Якщо до початку терапія рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), терапія розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5‒7 днів потрібно провести повторне визначення для підтвердження результату.

У період терапія

Пацієнти повинні знати про необхідність одразу повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

За умови появи цих симптомів у період терапія аторвастатином потрібно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), терапія слід припинити.

Доцільність припинення терапія слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але прояви з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути ймовірність відновлення терапія аторвастатином або початку терапія альтернативним статином за умови використання мінімальної можливої дози лікарський засібу та уважного нагляду за станом пацієнта.

Терапія аторвастатином потрібно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне використання з іншими лікарськими засобами

Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути ймовірність тимчасового призупинення використання лікарського засобу Етсет^® пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного використання не переважає ризик. Якщо одночасного використання не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2-3 рази на тиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких лікарський засібів можуть бути потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол, летермовір та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапревіром або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можна, слід використовувати інші медикаменти (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо потрібно проводити одночасне терапія аторвастатином та згаданими лікарський засібами, слід уважно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають медикаменти, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, за умови використання потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути ймовірність використання меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих хворих.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення терапія фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне використання фузидової кислоти вважається необхідним, терапія статинами слід призупинити на весь період використання фузидової кислоти. У хворих, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати одразу звертатися за медичною допомогою за умови виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне використання фузидової кислоти, наприклад, для терапія тяжких інфекцій, необхідність одночасного використання аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Інтерстиціальна хвороба легенів

У період терапія деякими статинами (особливо у період тривалого терапія) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, незасібивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). За умови виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити терапія статинами.

Терапія ліпідомодифікуючими лікарський засібами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для хворих зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від використання інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом аторвастатину можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження використання

Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Міастенія гравіс/очна міастенія

При застосуванні статинів повідомлялось про декілька випадків виникнення de novo або загострення наявної міастенії гравіс або очної міастенії (див. розділ «Небажані реакції»). Прийом лікарського засобу Етсет^® слід припинити за умови посилення симптомів захворювання. Повідомлялося про рецидиви хвороби при повторному застосуванні того ж самого або іншого статину.

Додаткові компоненти.

Лікарський засіб має у складі лактозу. Якщо у Вас встановлена непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж вживати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Оцінка ризиків

Аторвастатин протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його використання вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних лікарський засібів у час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, аторвастатин може шкідливо впливати на плід. Прийом аторвастатину слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Коли не застосовують»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Контрацепція

Аторвастатин може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки резасібивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції у період терапія цим лікарський засібом.

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо використання аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після пероральноутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та пероральноутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, терапія лікарський засібом розпочиналося до вагітності та припинялося у період І триместру після виявлення вагітності.

Період лактації

Аторвастатин протипоказаний у період лактації. Відсутня інформація про вплив лікарський засібу на дитину, яку годують груддю, чи на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують терапія аторвастатином, не слід годувати груддю (див. розділ «Коли не застосовують»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції у період керування автотранспортом або іншими механізмами.

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для хворих, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон аторвастатину знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Лікарський засіб можна вживати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримуючі дози аторвастатину слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапія та відповіді. Після початку терапія та/або після титрування дози аторвастатину слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у хворих дитячого віку (віком від 10 до 17 років)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20 мг перорально один раз на добу. Дози лікарський засібу слід підбирати індивідуально, відповідно до мети терапія. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Аторвастатин слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів терапія (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи терапія недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Аторвастатин можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом призначати обережно (див. розділи «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для хворих з розладим функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози лікарський засібу для хворих з розладим функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості використання», «Фармакокінетика»).

Дозування для хворих, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз

Слід уникати терапія аторвастатином пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібрентасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, аторвастатин слід використовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або летермовір терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення використання найменшої потрібної дози аторвастатину. Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір, терапія аторвастатином слід обмежити дозою до 40 мг (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Безпека та ефективність використання аторвастатину встановлені для дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну B, коли після адекватної спроби дієтотерапії відмічаються:

• холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або
• холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) і

o у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або

o присутні два або більше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Показання для використання аторвастатину підтверджене на основі досліджень:

• Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували терапія аторвастатином у дозі 10 мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у хворих, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу лікарський засібу на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат.
• Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність використання аторвастатину при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих хворих, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консультація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії аторвастатином, розпочатої в дитинстві для зниження захворюваності та смертності у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність терапії аторвастатином не встановлена для дітей віком до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність лікарський засібу у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтрольованому дослідженні у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Специфічного терапія передозування аторвастатином немає. За умови передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при потрібності використовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування лікарський засібу з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться у різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються у період клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими у період клінічних досліджень іншого лікарського засобу, та вони можуть не відповідати показникам частоти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з даними клінічних досліджень аторвастатину серед 16066 хворих (8755 отримували аторвастатин та 7311 отримували плацебо; віковий діапазон 10‒93 роки, 39 % жінок, 91 % європеоїдної раси, 3 % негроїдної раси, 2 % монголоїдної раси, 4 % інші) з медіаною терапія, що становила 53 тижні, 9,7 % хворих, які отримували аторвастатин, та 9,5 % хворих, які отримували плацебо, припинили використання лікарський засібу через небажані реакції, незалежно від причинного зв’язку з лікарський засібом.

П’ять найпоширеніших небажаних реакцій у хворих, які отримували терапія аторвастатином, що призводили до припинення використання аторвастатину та траплялися з частотою, вищою ніж у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

У хворих, які отримували терапія аторвастатином у плацебо-контрольованих дослідженнях (n=8755), найчастіше спостерігалися такі небажані реакції (частота випадків 2 % або більше та вище, ніж у групі плацебо), незалежно від причинного зв’язку: назофарингіт (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7 %).

У Таблиці 6 підсумовується частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у 2 % хворих або більше та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, у хворих, які отримували терапія аторвастатином (n=8755), за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

Таблиця 6.

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2 % хворих та більше, які отримували терапія будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою, вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% хворих).

* Небажана реакція > 2 % у будь-якій дозі більше, ніж у групі плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося у період досліджень, належать:

Загальні розлади: відчуття нездужання, пірексія.

З боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз.

З боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля).

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія.

З боку нервової системи: кошмарні сновидіння.

З боку дихальної системи: носова кровотеча.

З боку шкіри та її придатків: кропив’янка.

З боку органів зору: нечіткість зору, розлади зору.

З боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах.

З боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія.

З боку резасібивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Всі небажані реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1 000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко – периферична нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор; нечасто – панкреатит, блювання.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у суглобах, біль у спині; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні розлади: нечасто – астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

З боку обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ліхеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – біль у горлі та гортані.

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку судин: рідко – васкуліт.

З боку імунної системи: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто – затуманення зору.

Лабораторні показники: часто – відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності КФК крові; нечасто – позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у хворих, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або терапія. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % хворих, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх хворих.

У 2,5 % хворих, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4 % хворих, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Небажані реакції, які виникли у період клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

У дослідженні ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), яке включало 10305 учасників (віковий діапазон 40‒80 років, 19 % жінок; 94,6 % представників європеоїдної раси, 2,6 % представників негроїдної раси, 1,5 % південно-азійського походження та 1,3 % змішаного походження/інших), які отримували терапія аторвастатином у дозі 10 мг щоденно (n=5 168) або плацебо (n=5 137), профіль безпеки та переносимості лікарський засібу у хворих, які отримували аторвастатин, був порівнюваним з таким у групі плацебо впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,3 року.

У дослідженні CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), яке включало 2838 хворих (у віковому діапазоні 39‒77 років, 32 % жінок; 94,3 % представників європеоїдної раси, 2,4 % південно-азійського походження, 2,3 % афро-карибського походження та 1 % інших) з цукровим діабетом ІІ типу, які отримували терапія аторвастатином у дозі 10 мг на добу (n=1 428) або плацебо (n=1 410), не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами терапія впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,9 року. Про жодні випадки рабдоміолізу не повідомлялося.

У дослідженні TNT (Treating to New Targets Study), яке включало 10001 пацієнта (віковий діапазон 29‒78 років, 19 % жінок; 94,1 % представників європеоїдної раси, 2,9 % представників негроїдної раси, 1,0 % представників монголоїдної раси та 2,0 % інших) з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг на добу (n=5006) або аторвастатин у дозі 80 мг на добу (n=4995), спостерігалися більш серйозні небажані реакції та випадки припинення використання лікарський засібу через небажані реакції у групі хворих, які отримували високі дози аторвастатину (92, 1,8 %; 497, 9,9 % відповідно), порівняно з групою хворих, які отримували низькі дози лікарський засібу (69, 1,4 %; 404, 8,1 % відповідно), впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року. Стійкі підвищення рівня трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми, двічі впродовж 4‒10 днів) спостерігалися у 62 (1,3 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг та у 9 (0,2 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг. Підвищення рівнів КК (у 10 разів або більше вище верхньої межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими у групі хворих, які отримували високі дози аторвастатину (13, 0,3 %), порівняно з групою хворих, що отримували низькі дози аторвастатину (6, 0,1 %).

У дослідженні IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), яке включало 8888 хворих (у віковому діапазоні 26‒80 років, 19 % жінок; 99,3 % представників європеоїдної раси, 0,4 % представників монголоїдної раси, 0,3 % представників негроїдної раси та 0,04 % інших), які отримували аторвастатин у дозі 80 мг/добу (n=4439) або симвастатин у дозі 20–40 мг на добу (n=4449), не спостерігалося жодної відмінності у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами терапія впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,8 року.

У дослідженні SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), яке включало 4731 пацієнта (віковий діапазон 21‒92 роки, 40 % жінок; 93,3 % представників європеоїдної раси, 3,0 % представників негроїдної раси, 0,6 % представників монголоїдної раси та 3,1 % інших) без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (TIA) протягом попередніх 6 місяців, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (n=2365) або плацебо (n=2366), упродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року спостерігалася вища частота випадків стійкого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми двічі впродовж 4‒10 днів) у групі хворих, які отримували аторвастатин (0,9 %), порівняно з групою плацебо (0,1 %). Випадки підвищення рівня креатинкінази (у 10 разів вище верхньої межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі хворих, які отримували аторвастатин (0,1%), ніж у групі плацебо (0,0 %). Цукровий діабет був зареєстрований як небажана реакція у 144 хворих (6,1 %) групи, що отримувала аторвастатин, та у 89 хворих (3,8 %) групи плацебо (див. розділ «Особливості використання»).

При post-hoc аналізі продемонстровано, що аторвастатин у дозі 80 мг зменшував частоту ішемічного інсульту (218 з 2365, 9,2 %, проти 274 з 2366, 11,6 %) та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту (55 з 2365, 2,3 %, проти 33 з 2366, 1,4 %) порівняно з плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною між групами (17 випадків у групі аторвастатину порівняно з 18 випадками у групі плацебо). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі хворих, які отримували аторвастатин (38 випадків нелетального геморагічного інсульту), порівняно з групою плацебо (16 випадків нелетального геморагічного інсульту). Виявилося, що пацієнти, які вступили до дослідження з геморагічним інсультом в анамнезі, отримали підвищений ризик геморагічного інсульту (7 (16 %) аторвастатин проти 2 (4 %) плацебо).

Значущих відмінностей між групами терапія щодо летальності з усіх причин не спостерігалося: 216 (9,1 %) у групі, що отримувала аторвастатину дозі 80 мг/добу, проти 211 (8,9 %) у групі плацебо. Частина хворих, які померли через серцево-судинну патологію, була чисельно меншою у групі хворих, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (3,3 %), ніж у групі плацебо (4,1 %). Частина хворих, які померли не через серцево-судинну патологію, була чисельно більшою у групі хворих, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (5,0 %), ніж у групі плацебо (4,0 %).

Небажані реакції у період клінічних досліджень використання аторвастатину у дітей

У період 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17 років) (n = 140, 31 % ‒ жіночої статі; 92 % ‒ представники європеоїдної раси, 1,6 % ‒ представники негроїдної раси, 1,6 % ‒ представники монголоїдної раси та 4,8 % ‒ представники інших етнічних груп) профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі від 10 мг до 20 мг на добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну B був загалом подібним до профілю плацебо.

Досвід постреєстраційного використання лікарський засібу.

Протягом постреєстраційного використання аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із використанням лікарський засібу.

До небажаних реакцій, пов’язаних із терапіям аторвастатином, зареєстрованих після виходу лікарський засібу на ринок незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із використанням статинів (див. розділ «Особливості використання»).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, розлади пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із використанням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку прояву (від 1 дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3 тижні).

У період використання деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо у період довгострокового терапія.

У період постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені небажані реакції.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія, міастенія гравіс.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку органів зору: очна міастенія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні розлади: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Лабораторні показники: підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Повідомлення про небажані реакції.

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 таблеток у блістерах; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній упаковці.

за рецептом.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.