Езатро таблетки, в/плів. обол. по 20 мг/10 мг №30 (10х3)

діючі речовини: rosuvastatin and ezetimibe;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі:

10 мг/10 мг: 10,4 мг розувастатину кальцію, що відповідає 10,0 мг розувастатину, та 10,0 мг езетимібу;

20 мг/10 мг: 20,8 мг розувастатину кальцію, що відповідає 20,0 мг розувастатину, та 10,0 мг езетимібу;

додаткові компоненти:

10 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна; гіпромелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка таблетки Opadry Beige (гіпромелоза; заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол);

20 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна; гіпромелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка таблетки Vivacoat Yellow (гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); тальк; макрогол; заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

10 мг/10 мг: двоопуклі таблетки круглої форми бежевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «MR 4» з однієї сторони.

20 мг/10 мг: двоопуклі таблетки круглої форми жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «MR 3» з однієї сторони.

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Комбінації різних гіполіпідемічних засобів. Розувастатин та езетиміб. Код АТХ C10B A06.

Фармакодинаміка.

Розувастатин

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у хворих із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку використання лікарського засобу, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та зберігається надалі.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також у лікуванні хворих особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості хворих із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % хворих, які приймали лікарський засіб у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 хворих із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапія) ХС-ЛПНЩ знизився на 53 %. У 33 % хворих було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на використання розувастатину у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 хворих (включаючи 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості хворих при застосуванні розувастатину у комбінації з фенофібратом спостерігався адитивний ефект щодо зниження рівня тригліцеридів, а при застосуванні розувастатину у комбінації з ніацином адитивний ефект спостерігався щодо підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ (див. розділ «Особливості використання»).

У багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою < 10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії (ТКІМСА)) були рандомізовані до двох груп та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

Зміна порівняно з вихідним рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0,12 %/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік (p < 0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зниженням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції використання розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

В інтервенційному дослідженні розувастатину, метою якого було обґрунтування використання статину як засобу первинної профілактики (JUPITER), вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥ 50 років) та жінок (≥ 60 років).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n = 8901) або розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n = 8901) і за ними спостерігали в середньому протягом 2 років.

Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45 % (p < 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

Роst-hoc аналіз даних підгрупи хворих високого ризику із вихідним значенням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) показав значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть внаслідок серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,028), у групі розувастатину порівняно з групою з плацебо. Абсолютне зниження ризику таких подій становило 8,8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р = 0,193). Роst-hoc аналіз даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥ 5 % за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років) показав значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть внаслідок серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,0003), у групі розувастатину порівняно з групою плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р = 0,076).

У дослідженні JUPITER 6,6 % учасників групи прийому розувастатину та 6,2 % учасників групи плацебо припинили використання досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призводили до припинення терапія, були міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % − плацебо), абдомінальний біль (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % − плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % − плацебо). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % − плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % − плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % − плацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % − плацебо).

Діти

У подвійно сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n = 176, 97 учасників чоловічої та 79 − жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n = 173, 96 учасників чоловічої та 77 − жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10–17 років (II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 чи 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30 % хворих були віком 10–13 років та приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % із них знаходились відповідно на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером.

Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7 % у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 зі 173 хворих (40,5 %) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного терапія не було виявлено жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання пацієнта (див. розділ «Особливості використання»). Це дослідження (n = 176) не прийнятне для порівняння рідких небажаних явищ.

Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 – жіночої статі, стадія розвитку за Таннером < II–V). Початкова доза для всіх хворих становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком від 6 до 9 років (n = 64) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а пацієнтам віком від 10 до 17 років (n = 134) – до максимальної дози 20 мг один раз на добу.

Після 24 місяців терапія розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл), -45 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та -35 % (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до < 10, від 10 до < 14 і від 14 до < 18 років відповідно.

Результатом використання розувастатину у дозах 5, 10 і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.

Після 24 місяців терапія жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання пацієнта виявлено не було (див. розділ «Особливості використання»).

У рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому перехресному дослідженні вивчали використання розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, у період якої хворих отримували розувастатин у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду терапія розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим використанням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езетимібом або аферезом, продовжували отримувати це терапія протягом усього дослідження.

Статистично значуще (p = 0,005) зниження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тижнів терапія розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВЩ (22,9 %, р = 0,003) і апоВ (17,1 %, р = 0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тижнів терапія розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів терапія розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями використання плацебо зберігалося протягом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС-ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛПВЩ (7,4 %) після 6 тижнів терапія з титруванням дози до 40 мг.

У період продовження відкритого терапія розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих хворих до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося в межах від -12,1 % до -21,3 %.

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (віком від 8 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів терапія розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Європейське агентство з медикаментів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень у всіх підгрупах дітей, яким застосовували розувастатин при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії, первинній комбінованій (змішаній) дисліпідемії та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Спосіб використання та дози» для отримання інформації щодо використання дітям).

Езетиміб

Механізм дії

Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від такого в інших класів холестеринознижувальних лікарський засібів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину у печінку; статини знижують синтез холестерину у печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після двотижневого клінічного використання у 18 хворих з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Фармакодинамічні ефекти

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та ХС ЛПНЩ та в оберненій від рівня ХС-ЛПВЩ.

Використання езетимібу зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних подій у хворих з ішемічною хворобою серця та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

У контрольованих клінічних дослідженнях езетиміб як монотерапія, а також за умови його супутнього використання зі статином значно знижував загальний холестерин (загальний ХС), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), аполіпопротеїн В (Апо-В) та тригліцериди (ТГ) і підвищував холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) у хворих із гіперхолестеринемією.

Первинна гіперхолестеринемія

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 769 хворих з гіперхолестеринемією, які вже отримують монотерапію статинами, але у яких показники ХС-ЛПНЩ не відповідають цільовим рівням відповідно до Національної освітньої програми з холестерину (NCEP) (від 2,6 до 4,1 ммоль/л [від 100 до 160 мг/дл], залежно від базових характеристик), на додаток до поточної терапії статинами були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо.

Серед хворих, які отримували статини і у яких показники ХС-ЛПНЩ не відповідали цільовим рівням на початковому етапі (~ 82 %), значно більше осіб, рандомізованих для прийому езетимібу, досягли цільових рівнів ХС-ЛПНЩ в кінцевій точці дослідження порівняно з тими, хто був рандомізований для прийому плацебо, відповідно 72 % та 19 %.

Зниження рівнів ХС-ЛПНЩ суттєво відрізнялися (25 % та 4 % при застосуванні езетимібу та плацебо відповідно). Крім того, езетиміб, доданий до поточної терапії статинами, суттєво знизив рівень загального ХС, Апо-В, ТГ і підвищив рівень ХС-ЛПНЩ порівняно з плацебо. Езетиміб або плацебо, додані до терапії статинами, зменшили рівень середнього С-реактивного білка відповідно на 10 % та 0 % від початкового рівня.

У двох подвійно сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях з участю 1719 хворих з первинною гіперхолестеринемією езетиміб у дозі 10 мг суттєво знизив рівень загального ХС (13 %), ЛПНЩ (19 %), Апо-В (14 %) і ТГ (8 %) і підвищив рівень ХС-ЛПВЩ (3 %) порівняно з плацебо. Крім того, езетиміб не впливав на концентрацію жиророзчинних вітамінів А, D та Е, не змінював протромбіновий час і, як інші ліпідознижувальні лікарський засіби, не знижував продукування адренокортикального стероїдного гормону.

Діти

У багатоцентровому подвійно сліпому контрольованому дослідженні 138 хворих (59 хлопчиків та 79 дівчат) віком від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року) із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початковими рівнями ХС-ЛПНЩ 3,74–9,92 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо протягом 12 тижнів.

На 12-му тижні езетиміб порівняно з плацебо суттєво знизив рівень загального ХС (-21 % проти 0 %), ХС ЛПНЩ (-28 % проти -1 %), Апо-B (-22 % проти -1 %), ХС ЛПВЩ (-26 % проти 0 %). Результати для двох груп терапія були подібними за показниками ТГ та ХС ЛПВЩ (-6 % проти +8 % та +2 % проти +1 % відповідно).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 37 хворих із гомозиготною ситостеролемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг (n = 30) або плацебо (n = 7). Деякі пацієнти отримували інше терапія (наприклад, статини, смоли). Езетиміб значно знизив обидва основні рослинні стероли, ситостерол та кампестерол, відповідно на 21 % та 24 % порівняно з початковим рівнем. Вплив зниження ситостеролу на захворюваність та летальність у цій популяції невідомий.

Сумісне використання розувастатину й езетимібу

Клінічна ефективність

Метою 6-тижневого рандомізованого подвійно сліпого клінічного випробування за участю паралельних груп була оцінка безпеки та ефективності використання езетимібу (10 мг), доданого до постійної терапії розувастатином, у порівнянні із використанням поступово підвищуваних доз розувастатину від 5 до 10 мг або від 10 до 20 мг (n = 440). Зведені дані продемонстрували, що використання езетимібу, доданого до постійної терапії розувастатином в дозі 5 мг або 10 мг, знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 21 %. Навпаки, подвоєння дози розувастатину до 10 мг або 20 мг дало змогу знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2 %, р < 0,001).

Окреме використання схеми езетиміб плюс розувастатин у дозі 5 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж використання розувастатину в дозі 10 мг (різниця 12,3 %, р < 0,001), а використання схеми езетиміб плюс розувастатин 10 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж використання розувастатину в дозі 20 мг (різниця 17,5 %, р < 0,001).

6-тижневе рандомізоване дослідження було розроблене для вивчення ефективності та безпеки використання розувастатину у дозі 40 мг як окремо, так і у комбінації з езетимібом у дозі 10 мг для хворих з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (n = 469). У групі, яка отримувала розувастатин/езетиміб, значно більша кількість хворих досягла цільового згідно з ATP III значення холестерину ЛПНЩ (< 100 мг/дл, 94,0 % проти 79,1 %, р < 0,001), ніж у групі монотерапії розувастатином. Використання розувастатину в дозі 40 мг забезпечило ефективне поліпшення атерогенного ліпідного профілю у цій популяції з високим ризиком.

У рандомізованому відкритому 12-тижневому дослідженні вивчали рівень зниження ЛПНЩ у кожній групі терапія (розувастатин 10 мг/езетиміб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 40 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 80 мг/езетиміб 10 мг). У групах комбінацій з низькими дозами розувастатину зниження вихідного рівня становило 59,7 %, що значно перевершувало результат у групах комбінацій з низькими дозами симвастатину (55,2 % (р < 0,05)). За умови використання комбінацій з високими дозами розувастатину рівень холестерину ЛПНЩ знижувався на 63,5 % порівняно із 57,4 % при застосуванні комбінацій з високими дозами симвастатину (р < 0,001).

Пацієнти дитячого віку

Європейська агенція з медикаментів відмінила зобов’язання надавати результати досліджень використання лікарського засобу для зниження рівня холестерину у всіх підгрупах хворих дитячого віку (див. розділ «Спосіб використання та дози» для отримання інформації про використання дітям).

Фармакокінетика.

Розувастатин

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального використання. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу лікарського засобу із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.

Линійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи хворих

Вік та стать

Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі пацієнта на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у хворих монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Розлади функції нирок

У дослідженні у хворих із різним ступенем розлади функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У хворих із тяжкими розладими функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у хворих, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Розлади функції печінки

У дослідженні хворих із різними ступенями розлади печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у хворих, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох хворих, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда – П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у хворих із меншими балами. Досвід використання розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У хворих із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується використовувати меншу добову дозу розувастатину.

Діти

Два дослідження фармакокінетики розувастатину (в лікарській формі таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 хворих) показали, що експозиція лікарський засібу в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих хворих. Експозиція розувастатину була передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 років спостережень.

Езетиміб

Абсорбція

Після прийому всередину езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). У плазмі крові середня максимальна концентрація (С_mах) езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 години, а езетимібу – через 4–12 годин. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна вживати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % та 88–92 % відповідно.

Метаболізм

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються у плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту лікарський засібу у плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями всередину 20 мг ¹⁴С-езетимібу у плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено відповідно з калом і сечею протягом 10 днів. Через 48 годин сліди радіоактивності у плазмі крові не виявлялися.

Особливі групи хворих

Діти

Фармакокінетика езетимібу схожа у дітей віком від 6 років і дорослих. Фармакокінетичних даних щодо використання дітям віком до 6 років немає. Клінічний досвід використання дітям і підліткам включає хворих з ГоСГ, ГеСГ або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У хворих літнього віку (понад 65 років) концентрація загального езетимібу у плазмі крові приблизно вдвічі вища, ніж у молодших хворих (18–45 років). Зниження рівня ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у хворих літнього віку і молодих хворих, які приймають езетиміб. Тому для хворих літнього віку немає потреби в корекції дози.

Печінкова недостатність

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація – час» (АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вищим у хворих із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження з багаторазовим прийомом езетимібу (по 10 мг щодня) у хворих із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та на 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу для хворих із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для використання цій категорії хворих (див. розділ «Особливості використання»).

Ниркова недостатність

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у хворих із тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м²) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для хворих із розладим функції нирок немає потреби в корекції дози.

В одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат і отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація у плазмі крові загального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі пацієнта.

Первинна гіперхолестеринемія

Дорослим із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb), у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним використанням розувастатину й езетимібу як монокомпонентних медикаментів в тих самих дозах, що і в комбінованому лікарському засобі.

Профілактика серцево-судинних захворювань

Лікарський засіб показаний для замісної терапії дорослих хворих, стан яких належним чином контролюється за допомогою супутнього використання розувастатину та езетимібу як окремих медикаментів у тих самих дозах, що і в комбінованому лікарському засобі, з метою зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

ЕЗАТРО протипоказаний:

• пацієнтам із підвищеною чутливістю до активних речовин (розувастатину, езетимібу) або будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу;
• пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);
• пацієнтам із тяжким розладим функції нирок (кліренсом креатиніну < 30 мл/хв);
• пацієнтам із міопатією;
• пацієнтам, які одночасно отримували комбінацію софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
• в час вагітності та лактації, а також жінкам резасібивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції;
• дітям.

Пов’язані з розувастатином

Вплив супутніх лікарський засібів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне використання розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Циклоспорин. У період супутнього використання розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). ЕЗАТРО протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Коли не застосовують»).

Супутнє використання не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне використання інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне використання 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне використання розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази ймовірне після уважного обміркування корекції дози розувастатину з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне використання розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості використання»).

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо.

Езетиміб. Одночасне використання 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2).

Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, внаслідок якої можливий розвиток небажаних явищ (див. розділ «Особливості використання»).

Антацидні медикаменти. Одночасне використання розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим за умови використання антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин. Одночасне використання розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Тикагрелор. Тикагрелор може впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопичення. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне використання тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази та рабдоміолізу.

Ферменти цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2)

За умови потрібності використання розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція розувастатину (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, його використання слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб його очікувана експозиція не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без використання медикаментів, що взаємодіють із розувастатином. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози розувастатину до понад 20 мг.

Таблиця 2

Вплив супутніх медикаментів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зниження величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між використанням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, зниження – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці 2 подано найбільш значуще співвідношення.

Медикаменти/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на показник AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг, 7 днів; фенофібрат 67 мг, 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг, 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг, 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг, 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг, 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг, 5 днів 3 рази на добу.

Вплив розувастатину на супутні медикаменти

Антагоністи вітаміну К. Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку використання розувастатину або при підвищенні його дози у хворих, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), ймовірне підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення використання розувастатину або зниження його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасне використання розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів в плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики медикаментів у хворих, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші медикаменти

Дигоксин. За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у т. ч. з рабдоміолізом, може бути збільшений внаслідок супутнього використання системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема, деякі летальні випадки) у хворих, які отримували цю комбінацію.

Пацієнтам, для яких використання системної фузидової кислоти вважається необхідним, терапія розувастатином слід припинити на весь термін терапія фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості використання»).

Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Пов’язані з езетимібом

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують лікарський засіб. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарський засібами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Фібрати. Якщо пацієнти отримують фенофібрат та езетиміб, лікарі повинні бути проінформовані про можливий ризик виникнення холелітіазу і захворювання жовчного міхура. При підозрі на холелітіаз у пацієнта, який отримує езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід припинити (див. розділ «Небажані реакції»).

Супутнє використання фенофібрату або гемфіброзилу незначним чином підвищило загальну концентрацію езетимібу (приблизно у 1,5 і 1,7 раза відповідно).

Одночасне використання езетимібу з іншими фібратами не вивчали.

Фібрати можуть підвищувати виділення холестерину в жовч, що призводить до холелітіазу. У дослідженнях на тваринах езетиміб іноді підвищував рівень холестерину в жовчі, але не у всіх видів. Літогенний ризик, пов’язаний з терапевтичним використанням езетимібу, не можна виключити.

Статини. Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин. У ході дослідження за участю 8 хворих після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину 1 доза езетимібу 10 мг призводить до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових хворих, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = 17). Ще в одному дослідженні у пацієнта з трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших медикаментів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. У період перехресного дослідження з двома періодами з участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (діапазон від зниження на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у хворих із трансплантованою ниркою не проводили. Слід обережно розпочинати терапія езетимібом пацієнтами, які приймають циклоспорин. У хворих, які приймають езетиміб та циклоспорин, слід перевіряти концентрації циклоспорину (див. розділ «Особливості використання»).

Антикоагулянти. Одночасне використання езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у хворих, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. Якщо езетиміб використовувати на тлі прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти МНВ (див. розділ «Особливості використання»).

Діти. Дослідження взаємодії проводилися за участю дорослих.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у хворих, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Небажані реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У хворих, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Розлади з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у хворих, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати ймовірність фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід використовувати обережно.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із використанням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.

Про випадки рабдоміолізу повідомляли дуже рідко при монотерапії езетимібом і за умови додавання езетимібу до інших засобів, з якими, як відомо, пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід одразу припинити прийом езетимібу, іншого статину та будь-якого з інших лікарський засібів, які пацієнт приймає одночасно. Усіх хворих, які починають терапія езетимібом, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю в м’язах, млявості або слабкості незрозумілої етіології.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за умови наявності альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів потрібно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВМН, використання лікарського засобу починати не слід.

Перед початком терапія

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід обережно призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

• розлади функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
• наявність в анамнезі міотоксичності на фоні використання інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• вік > 70 років;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів лікарського засобу у плазмі (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);
• супутнє використання фібратів.

У таких хворих пов’язаний із терапіям ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), терапія починати не слід.

В період терапія

Хворих слід попросити одразу повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких хворих потрібно вимірювати рівні КК. Використання лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені ((> 5 разів вище ВМН) або якщо прояви з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК менше ніж у 5 разів або у 5 разів перевищують ВМН). За умови зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних хворих немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) у період або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення використання статинів.

Повідомлялося, що у деяких випадках статини викликають або загострюють попередньо наявну міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Небажані реакції»). За умови загострення симптомів використання розувастатину слід припинити. Повідомлялося про рецидиви при першому або повторному застосуванні того самого або іншого статину.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості хворих, які приймали розувастатин та супутні медикаменти. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у хворих, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими лікарський засібами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому використовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно уважно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із використанням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Небажані реакції»).

Розувастатин не слід використовувати одночасно із системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення терапія фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких використання системної фузидової кислоти вважається необхідним, терапія статинами слід припинити на весь термін терапія фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (в тому числі декілька летальних випадків) у хворих, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити одразу звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які прояви м’язової слабкості, болю або хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібна пролонгована системна дія фузидової кислоти, наприклад, для терапія тяжких інфекцій, необхідність одночасного прийому розувастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки в кожному конкретномза умови і таке використання вимагає уважного медичного нагляду.

Розувастатин не слід використовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або ймовірність розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні розлади або неконтрольовані судоми).

Тяжкі шкірні небажані реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (ССД) та реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які могли бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Небажані реакції»). У період призначення лікарського засобу потрібно поінформувати хворих про прояви та прояви тяжкий шкірних реакцій і здійснювати ретельний нагляд за станом хворих у період терапія. Якщо виникають прояви й прояви, що вказують на цю реакцію, потрібно одразу припинити використання ЕЗАТРО та розглянути альтернативне терапія.

Якщо у пацієнта розвинулася серйозна реакція, така як ССД або DRESS, у зв’язку із використанням розувастатину, такому пацієнту терапія ЕЗАТРО відновлювати не можна.

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід обережно використовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком терапія та через 3 місяці потому. Використання розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У хворих із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію розувастатином.

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у хворих із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, езетиміб не рекомендований для використання цій категорії хворих.

Ферменти печінки

У контрольованих дослідженнях супутньої терапії у хворих, які отримують езетиміб зі статинами, спостерігалися послідовні підвищення рівня трансаміназ (у 3 або більше разів вище за ВМН). При прийомі комбінації езетимібу зі статином слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями стосовно статину.

Расова належність

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у хворих монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Коли не застосовують» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у хворих із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і ймовірність підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у хворих, які отримують інгібітори протеази. Одночасне використання лікарського засобу з деякими інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальна хвороба легень

У період використання деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Небажані реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, незасібивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). За умови підозри на інтерстиціальну хворобу легень використання статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких хворих з високим ризиком розвитку в майбутньому цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне терапія цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із національними керівництвами.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у хворих із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фібрати

Безпека та ефективність використання езетимібу з фібратами не встановлена.

При підозрі на холелітіаз у пацієнта, який отримує езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура та припинення такої терапії.

Циклоспорин

Слід обережно розпочинати терапія езетимібом хворих, які приймають циклоспорин. У хворих, які приймають езетиміб та циклоспорин, слід перевіряти концентрації циклоспорину.

Антикоагулянти

Якщо езетиміб використовувати на тлі прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти МНВ.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного терапія жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВМН та прояви з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Небажані реакції»).

Відомо, що ефективність та безпеку використання езетимібу пацієнтам віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали у плацебо-контрольованому клінічному дослідженні протягом 12 тижнів. Вплив езетимібу протягом періоду терапія більше 12 тижнів у цій віковій групі не вивчали.

Вплив езетимібу не вивчали у хворих віком до 6 років.

Довгострокову ефективність терапії езетимібом у хворих віком до 17 років для зниження захворюваності та летальності у зрілому віці не досліджували.

Додаткові компоненти. Цей лікарський засіб має у складі лактози моногідрат. Якщо у вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж вживати цей лікарський засіб.

Використання в час вагітності або лактації.

Терапія лікарським засобом ЕЗАТРО протипоказана у час вагітності або лактації (див. розділ «Коли не застосовують»).

Період вагітності

Розувастатин. Жінки резасібивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші засіби біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від використання лікарського засобу в час вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на резасібивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період використання цього лікарського засобу, терапія слід одразу припинити.

Езетиміб. Клінічні дані про використання езетимібу у час вагітності відсутні. Дослідження на тваринах із використанням езетимібу як монотерапії показали відсутність прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, фетоембріональний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Період лактації

Розувастатин. Розувастатин потрапляє у молоко щурів. Даних щодо проникнення розувастатину у грудне молоко людини немає (див. розділ «Коли не застосовують»).

Езетиміб. Дослідження на щурах показали, що езетиміб проникає молоко лактуючих тварин. Невідомо, чи проникає езетиміб у грудне молоко людини.

Фертильність

Клінічні дані про вплив езетимібу на фертильність людини відсутні. Езетиміб не показав жодного впливу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу розувастатину та/або езетимібу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилися. Однак при керуванні автотранспортом та іншими механізмами слід враховувати ймовірність запаморочення в період терапія.

Перед початком терапія пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом терапія.

Лікарський засіб ЕЗАТРО не підходить для початкової терапії. Початок терапія або коригування дози, якщо потрібно, слід проводити лише з монокомпонентними лікарськими засобами, і після встановлення потрібних доз можливий перехід на комбінацію відповідної фіксованої дози.

Рекомендована добова доза лікарського засобу ЕЗАТРО – 1 таблетка, яку можна вживати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікарський засіб ЕЗАТРО слід вживати за ≥ 2 години до або через ≥ 4 години після прийому секвестранта жовчних кислот.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком > 70 років рекомендується початкова доза розувастатину 5 мг (див. розділ «Особливості використання»). Цей комбінований лікарський засіб не застосовують як терапію першої лінії. Комбіновану терапію слід починати тільки після підбору підходящої дози розувастатину або обох компонентів.

Пацієнти з розладим функції нирок

Немає потрібності у корекції дози для хворих з легким та помірним розладим функції нирок. Рекомендована початкова доза для хворих з розладим функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг розувастатину.

Фіксовану комбінацію не застосовують як терапію першої лінії. Комбіноване терапія слід розпочинати тільки після підбору потрібного дозування розувастатину або обох компонентів.

Пацієнтам з тяжким розладим функції нирок використання розувастатину протипоказано у будь-яких дозах.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Для хворих із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Лікарський засіб ЕЗАТРО не рекомендований пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості використання»). Лікарський засіб ЕЗАТРО протипоказаний пацієнтам з гострим захворюванням печінки.

Раса

У хворих монголоїдної раси спостерігалась підвищена системна експозиція розувастатину (див. розділи «Фармакокінетика», «Коли не застосовують», «Особливості використання»). Рекомендована початкова доза розувастатину для хворих азійського походження становить 5 мг.

Лікарський засіб ЕЗАТРО не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії.

Комбіноване терапія слід розпочинати після підбору потрібного дозування розувастатину або обох компонентів.

Генетичний поліморфізм

Відомо, що деякі типи генного поліморфізму підвищують системний вплив розувастатину. Пацієнтам зі встановленою наявністю деяких типів поліморфізму рекомендується використання більш низької добової дози лікарського засобу ЕЗАТРО.

Дозування для хворих зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза розувастатину для хворих зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості використання»). Фіксовану комбінацію не застосовують як гіполіпідемічну терапію першої лінії. Комбіноване терапія слід розпочинати після підбору потрібного дозування розувастатину або обох компонентів.

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі лікарського засобу ЕЗАТРО разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (такими як циклоспорин і деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості використання»). Можна розглянути альтернативне терапія і, якщо потрібно, тимчасово припинити використання лікарського засобу ЕЗАТРО. У ситуаціях, коли одночасного введення цих медикаментів разом із лікарським засобом ЕЗАТРО уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього терапія та уважно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб використання

Для перорального використання.

Лікарський засіб ЕЗАТРО слід вживати щодня один раз в той самий час доби незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.

Безпека та ефективність використання розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Тому лікарський засіб ЕЗАТРО не рекомендується цій віковій групі.

Розувастатин. Специфічного терапія передозування немає. За умови передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за умови потрібності вжити підтримувальних заходів. Потрібно контролювати показники функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Езетиміб. У дослідженнях введення езетимібу 50 мг/добу 15 здоровим учасникам протягом 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією протягом періоду до 56 днів, як правило, добре переносилося. Після одноразових пероральних доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів та мишей та 3000 мг/кг у собак токсичність не спостерігалась.

Повідомляли про декілька випадків передозування езетимібом; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. За умови передозування слід вжити симптоматичних та підтримувальних заходів.

Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % хворих, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

У дослідженнях тривалістю до 112 тижнів езетиміб у дозі 10 мг на добу вводили окремо 2396 пацієнтам або в комбінації зі статином 11308 пацієнтам або фенофібратом 185 пацієнтам. Небажані реакції, як правило, були незначними та короткотривалими.

Загальна частота побічних реакцій була подібною у групах використання езетимібу та плацебо, як і частота припинення терапія через небажані явища.

Нижчезазначені небажані реакції спостерігалися у клінічних дослідженнях у хворих, які лікувалися езетимібом (N = 2396), та виникали частіше, ніж у групі плацебо (N = 1159), або спостерігалися у хворих, які лікувалися езетимібом супутньо зі статином (N = 11308), та виникали частіше, ніж у групі прийому тільки статину (N = 9361). У післяреєстраційний період були отримані повідомлення про небажані реакції, що виникали при застосуванні езетимібу окремо або супутньо зі статином.

Є дані клінічних досліджень, у яких 1200 хворих приймали комбінацію розувастатину й езетимібу. Найбільш частими побічними реакціями, пов’язаними з комбінованим використанням розувастатину й езетимібу, у хворих з гіперхолестеринемію були збільшення рівнів печінкових трансаміназ, шлунково-кишкові розлади та біль у м’язах. Це відомі небажані реакції на використання діючих речовин лікарського засобу. Однак не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином і езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія²; невідомо – тромбоцитопенія⁵.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк²; невідомо – гіперчутливість, включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк⁵.

Ендокринні розлади: часто – цукровий діабет^1,2.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто – зниження апетиту³.

Психічні розлади: невідомо – депресія^2,5.

З боку нервової системи: часто – головний біль^2,4, запаморочення²; нечасто – парестезія⁴; дуже рідко – полінейропатія², втрата пам’яті²; невідомо – периферична нейропатія², розлади сну (в тому числі безсоння та нічні кошмари)², міастенія гравіс², запаморочення⁵, парестезія⁵.

З боку органів зору: невідомо – очна міастенія.

З боку судинної системи: нечасто – припливи³, гіпертензія³.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – кашель³; невідомо – кашель², задишка² , диспное³.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор², нудота², абдомінальний біль^2,3, діарея³, метеоризм³; нечасто – диспепсія³, гастроезофагеальний рефлюкс³, нудота³, сухість у роті⁴, гастрит⁴; рідко – панкреатит²; невідомо – діарея², панкреатит⁵, запор⁵.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівнів печінкових трансаміназ²; дуже рідко – жовтяниця², гепатит²; невідомо – гепатит⁵, холелітіаз⁵, холецистит⁵.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – свербіж^2,4, висип^2,4, кропив’янка^2,4; невідомо – синдром Стівенса – Джонсона², реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)⁵, мультиформна еритема⁵.

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: часто – міалгія^2,4; нечасто – артралгія³, м’язові спазми³, біль у шиї³, біль у спині⁴, слабкість м’язів⁴, біль у кінцівках⁴; рідко – міопатія (в тому числі міозит)², рабдоміоліз², вовчакоподібний синдром², розрив м’язів²; дуже рідко – артралгія²; невідомо – імуноопосередкована некротизуюча міопатія², розлади з боку сухожиль, іноді ускладнені розривом², міалгія⁵, міопатія/рабдоміоліз⁵ (див. розділ «Особливості використання»).

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія².

З боку резасібивної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастія².

Загальні розлади та реакції у місці використання: часто – астенія², втома³; нечасто – біль у грудях³, біль³, астенія⁴, периферичний набряк⁴; невідомо – набряк², астенія⁵.

Лабораторні дослідження: часто – підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ⁴; нечасто – підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ³, підвищення рівня КФК в сироватці крові³, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази³, результати функціональних печінкових проб поза нормою³.

¹ Частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі) — для розувастатину.

² Профіль небажаних реакцій на використання розувастатину за даними клінічних досліджень та великого досвіду постмаркетингового використання.

³ Небажані реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях езетимібу (застосовували як монотерапію). У хворих, які отримували езетиміб (n = 2396), небажані реакції спостерігалися з більшою частотою, ніж при прийомі плацебо (n = 1159).

⁴ Небажані реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях езетимібу (застосовували одночасно зі статином). У хворих, які отримували езетиміб одночасно зі статином (n = 11308), небажані реакції спостерігалися з більшою частотою, ніж при застосуванні тільки статину (n = 9361).

⁵ У період постмаркетингового використання езетимібу. Оскільки про ці небажані ефекти стало відомо зі спонтанних повідомлень, їхня дійсна частота невідома та не може бути оцінена.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, переважно канальцевого походження, була виявлена у результаті аналізу за тест-смужками у хворих, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у < 1 % хворих періодично в ході використання лікарського засобу в дозах 10 та 20 мг і у приблизно у 3 % – при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні використання розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У хворих, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), терапія слід припинити (див. розділ «Особливості використання»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості хворих, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

На фоні використання деяких статинів відзначалися такі небажані явища:

• розлад статевої функції;
• окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості використання»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні розлади з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні лікарського засобу в дозі 40 мг.

Дані лабораторних досліджень

У період контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ у 3 або більше разів вище за ВМН) було подібним у групах використання езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії частота такого підвищення становила 1,3 % у хворих, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4 % у хворих, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомним, не пов’язаним з холестазом, а показники поверталися до початкового рівня після відміни терапії або при продовженні терапія.

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК у 10 або більше разів вище за ВМН у 4 із 1674 хворих (0,2 %), які приймали тільки езетиміб, порівняно з 1 із 786 хворих (0,1 %), які приймали плацебо, та у 1 з 917 хворих (0,1 %), які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 4 з 929 хворих (0,4 %), які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

Діти

Розувастатин. Підвищення рівня креатинкінази > 10 разів вище ВМН та прояви з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості використання»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Езетиміб. Відомо, що у період дослідження за участю дітей віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (n = 138) спостерігалися підвищення рівнів АЛТ і/або АСТ (у 3 або більше разів вище за верхню межу норми, послідовне) у 1,1 % (1 пацієнт) хворих, які отримували терапія езетимібом, порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищень рівнів КФК (у 10 і більше разів вище за верхню межу норми) не спостерігалося. Про випадки міопатії не повідомляли.

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Особливих температурних умов зберігання немає. Зберігати у заводській упаковці для захисту від вологи та світла.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону.

За рецептом.

Медікейр Біосайненс Лабораторії С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Атінон-Ламіас Нешенал Роуд 61-ий Км, Схіматарі, 32009, Греція.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5.

Повідомити про небажане явище при застосуванні лікарського засобу Ви можете через систему фармаконагляду ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» на номер телефону: +38(050) 309-83-54 (цілодобово) або за посиланням: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/