Роксера плюс таблетки, в/плів. обол. по 20 мг/10 мг №90 (10х9)

діючі речовини: розувастатин, езетиміб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 5 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу або 10 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу, або 15 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу, або 20 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу, або 40 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза; маніт (E 421); кросповідон, тип А; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; повідон К 30; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний;

плівкова оболонка: лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172) (міститься у таблетках 10 мг/10 мг та 15 мг/10 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (міститься у таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 мг та 40 мг/10 мг), заліза оксид чорний (Е 172) (міститься у таблетках 40 мг/10 мг).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/10 мг: білого або майже білого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R1 з одного боку;

таблетки 10 мг/10 мг: від блідо-коричнювато-жовтого до блідо-коричнево-жовтого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R2 з одного боку;

таблетки 15 мг/10 мг: блідо-рожево-оранжевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R3 з одного боку;

таблетки 20 мг/10 мг: блідо-рожевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R4 з одного боку;

таблетки 40 мг/10 мг: від блідо-сірувато-фіолетового до блідо-сіро-фіолетового кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням R5 з одного боку.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Розувастатин та езетиміб. Код АТХ C10B A06.

Фармакодинаміка

Розувастатин

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, лімітуючим швидкість ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів, дещо збільшує кількість холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує також кількість аполіпопротеїну В, холестерину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І. Розувастатин зменшує також співвідношення ХС-ЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ, загального холестерину/ ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект проє протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином,через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний ефект, якправило, досягається через 4 тижні після початку лікування.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин показав свою ефективність у дорослих з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти з цукровим діабетом або пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією в анамнезі.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

Езетиміб

Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних лікарських засобів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щіточковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного використання у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо. Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються прямопропрційно до рівня загального холестерину та ХС-ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС-ЛПВЩ.

Одночасне використання езетимібу зі статинами показало ефективність у зниженні ризику серцево-судинних хвороб у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями та гострими коронарними синдромами у анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

За даними клінічних досліджень, використання езетимібу, як монотерапії або у комбінації зі статинами, значно знижує рівень загального холестерину, ХС-ЛПНЩ, аполіпопротеїду В (апо-В), тригліцеридів та підвищує рівень ХС-ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією.

Фармакокінетика

Розувастатин

Абсорбція

Максимальна концентрація (C_max) розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому всередину. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, ЗА4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, а форма лактон вважається клінічно неактивною. Більше 90 % фармакологічної активності, направленої на пригнічення циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не збільшується при високих дозах. Середній геометричний кліренс з плазми становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Немає клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців.

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіани площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) та С_max розувастатину у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза медіани AUC та С_max. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок хвороба нирок легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацію розувастатину чи його метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу – у 9 разів, порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки при печінковій недостатності з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція щонайменше вдвоє спостерігалася у двох пацієнтів з показниками 8 та 9, порівняно з пацієнтами з меншими показниками за класифікацією Чайлда – П’ю. Досвід використання пацієнтам з показниками 9 та більше за класифікацією Чайлда – П’ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

У фармакокінетиці інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, зокрема розувастатину, беруть участь транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У хворих з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеного впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA пов’язані з більш високим впливом розувастатину (AUC) порівняно з генотипами SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлено ці типи поліморфізму, рекомендовано менша добова доза розувастатину.

Діти

Два фармакокінетичні дослідження розувастатину (у формі таблеток), в якому взяли участь пацієнти віком 10−17 або 6−17 років (загалом 214 пацієнтів) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, показали, що вплив лікарського засобу у дітей відповідає впливу лікарського засобу у дорослих пацієнтів. Вплив розувастатину був передбачений з розрахунку дози та у 2-річний період часу.

Езетиміб

Абсорбція

Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід).

Середнє значення С_max у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1−2 год, а езетимібу – через 4−12 год.

Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному розчині для ін’єкцій.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозуванні 10 мг. Езетиміб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.

Метаболізм

Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту лікарського засобу в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг ¹⁴С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не спостерігалося рівнів радіоактивності, які можна визначити.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика езетимібу однакова для дорослих та дітей віком від 6 років. Для дітей віком до 6 років дані фармакокінетичних досліджень недоступні. Клінічний досвід використання езетимібу дітям та дорослим включав пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середні значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу були в 1,7 раза вищими у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження використання езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для використання цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м²) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, зокрема циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно на 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Лікарський засіб Роксера^® Плюс показаний для зниження ризику серцево-судинних ускладнень як замісна терапія у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних лікарських засобів у тих самих дозах, що і в комбінованому лікарському засобі.

Первинна гіперхолестеринемія/ гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Лікарський засіб Роксера^® Плюс показаний як допоміжна терапія до дієти або інших нефармакологічних заходів (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) для лікування дорослих пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних лікарських засобів в тих самих дозах, що і в комбінованому лікарському засобі.

Лікарський засіб Роксера^® Плюс протипоказаний при:

• підвищеній чутливості до діючих речовин або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу;
• активному захворюванні печінки, зокрема стійкому підвищенні рівнів сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яких підвищеннях рівнів трансаміназ у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);
• тяжких порушеннях функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• міопатії;
• супутньому лікуванні циклоспорином;
• одночасному застосуванні комбінації софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• вагітності та під час періоду годування груддю; жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції.

Лікарський засіб Роксера^® Плюс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг/10 мг, протипоказаний пацієнтам з міопатією чи вже наявними факторами розвитку міопатії/рабдоміолізу; такі фактори включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв); гіпотиреоз; наявність спадкових захворювань м’язів в індивідуальному або сімейному анамнезі; наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами; зловживання алкоголем; стани, які можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові; належність до монголоїдної раси; супутнє використання фібратів.

Одночасне використання протипоказане

Циклоспорин

Одночасне використання лікарського засобу Роксера^® Плюс з циклоспорином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). У період супутнього використання розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Одночасне використання не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.

Одночасне використання не рекомендоване

Інгібітори протеази

Супутнє використання інгібіторів протеази може значно підвищувати системну експозицію розувастатину, хоча точний механізм цієї взаємодії невідомий (див. таблицю 1). Зокрема, у фармакокінетичному дослідженні супутнє використання розувастатину 10 мг та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно триразовим та семиразовим збільшенням показників рівноважного AUC та С_max розувастатину відповідно. Одночасне використання розувастатину і деяких комбінованих лікарських засобів інгібіторів протеаз можливе тільки після ретельного коригування дози розувастатину з урахуванням очікуваного підвищення експозиції розувастатину (див. розділи «Особливості використання», «Спосіб використання та дози», а також таблицю 1 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, зокрема печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне використання розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій його в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання», а також таблицю 1 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фібрати

Супутнє використання розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази С_max та AUC розувастатину (див. розділ «Особливості використання»).

З огляду на дані спеціальних досліджень, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому прийомі з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони можуть викликати міопатію при прийомі окремо. Доза 40 мг/10 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості використання»). Таким пацієнтам потрібно розпочинати терапію з дози 5 мг розувастатину.

У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби (див. розділи «Особливості використання» та «Побічні реакції»).

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно). Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У ході доклінічних досліджень на тваринах езетиміб збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний із застосуванням езетимібу, не може бути виключений.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного використання фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний) поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то використання розувастатину має бути припинено протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою (див. розділ «Особливості використання»).

Інші взаємодії

Антациди

Одночасний прийом антацидів знижує ступінь абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Одночасне використання розувастатину і суспензії антацидів, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі використання антацидних засобів через 2 години після прийому розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Антикоагуляти

Одночасне використання езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону потрібно здійснювати моніторинг МНС належним чином (див. розділ «Особливості використання»).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку використання розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно використовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення МНС.

Припинення використання розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Еритроміцин

Відомо, що одночасне використання розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max − на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику унаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Дослідження in vitro та in vivo показують, що розувастатин не є ані інгібітором, ані індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії через метаболізм, опосередкований цитохромом Р450, не очікуються. Клінічно значуща взаємодія між розувастатином і флуконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2A6 і CYP3A4) не спостерігалася.

У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують лікарський засіб. Не відмічалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між езетимібом та лікарськими засобами, що метаболізуються цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – або N-ацетилтрансферазою.

Холестирамін

При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС-ЛПНЩ може уповільнитися (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Дигоксин

З огляду на дані спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне використання розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно використовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко використовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Тикагрелор

Тикагрелор може спричиняти ниркову недостатність і впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопичення. У деяких випадках сумісний прийом тикагрелору і розувастатину призводив до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) та рабдоміолізу. Рекомендовано проводити контроль функції нирок та рівня КФК при одночасному застосуванні тикагрелору і розувастатину.

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

За потреби супутнього використання розувастатину з іншими лікарськими засобами, які збільшують експозицію розувастатину, дози останнього мають бути скориговані. Якщо очікується збільшення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або вище, лікування слід розпочинати з 5 мг розувастатину 1 раз на добу. Максимальна добова доза розувастатину повинна бути відрегульована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відмічається при прийомі 40 мг розувастатину на добу без використання лікарських засобів, що взаємодіють із лікарським засобом. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом максимальна доза розувастатину становитиме 20 мг (1,9-кратне збільшення), а при застосуванні із комбінацією атазанавір/ритонавір — 10 мг розувастатину (3,1-кратне збільшення).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися з обережністюсті при збільшенні дози лікарського засобу Роксера^® Плюс понад 20 мг.

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

*Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою відсоткову різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін — ↔, зменшення — ↓.

**Було проведено кілька досліджень взаємодії з різними дозами розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Лікарські засоби / комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.

В клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози розувастатину 40 мг. У пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 40 мг, у ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Були повідомлення про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії езетимібом і дуже рідко у разі використання езетимібу з іншими засобами, з якими пов’язаний ризик виникнення рабдоміолізу.

Якщо виникла підозра на міопію, що проє м’язовою слабкістю і підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК) більше ніж у 10 разів ВМН, прийом езетимібу, будь-яких статинів або інших лікарських засобів, які приймалися одночасно, потрібно негайно припинити. Пацієнти, які розпочинають терапію лікарським засобом Роксера^® Плюс, мають бути проінформовані про ризик виникнення міопатії і повинні негайно повідомляти про появу будь-якого м’язового болю, чутливості або слабкості (див. розділ «Побічні реакції»).

У кількох випадках повідомлялося, що статини спричиняють de novo або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи міастенію очей (див. розділ «Побічні реакції»). У разі посилення симптомів використання лікарського засобу Роксера® Плюс слід припинити. Повідомлялося про рецидиви, коли (повторно) вводили той самий або інший статин.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не рекомендовано вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), протягом 5–7 днів потрібно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КК більше ніж у 5 разів перевищує ВНМ, не рекомендовано починати використання лікарського засобу.

Перед початком лікування

Лікарський засіб Роксера^® Плюс, як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
• наявність в анамнезі міотоксичності на тлі використання інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• вік > 70 років;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів лікарського засобу у плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб використання та дози»);
• супутнє використання фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендовано клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування починати не рекомендовано.

У період терапії

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Використання лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 разів від ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 разів від ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію лікарським засобом Роксера^® Плюс або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. В регулярному моніторингу рівнів КК у безсимптомних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, зокрема розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення використання статинів.

Під час клінічних досліджень не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні лікарські засоби. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, зокрема гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими лікарськими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому використання лікарський засіб Роксера^® Плюс у комбінації з гемфіброзилом не рекомендовано. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні лікарського засобу Роксера^® Плюс у комбінації з фібратами потрібно ретельно зважувати порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними з застосуванням таких комбінацій. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Роксера^® Плюс не рекомендовано використовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності унаслідок рабдоміолізу (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітні розлади або неконтрольовані судоми).

Фузидова кислота

Лікарський засіб Роксера^® Плюс не рекомендовано використовувати одночасно із фузидовою кислотою або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Для пацієнтів, для яких системне використання фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами потрібно припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини в комбінації.

Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо він відчуває симптоми, зокрема м’язова слабкість, біль або в’ялість. Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після використання останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне використання фузидової кислоти, наприклад, для лікування важких інфекцій, одночасне використання лікарського засобу Роксера^® Плюс і фузидової кислоти можливе тільки під ретельним медичним наглядом.

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю використовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Використання лікарського засобу Роксера^® Плюс 40 мг/10 мг протипоказано пацієнтам, які зловживають алкоголем.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Використання лікарського засобу Роксера^® Плюс слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж розпочинати терапію лікарським засобом Роксера^® Плюс.

Відомо про рідкісні летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, зокрема розувастатин.

Під час досліджень у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин та езетиміб, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 разів від ВМН). Слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії лікарським засобом Роксера^® Плюс та згідно з рекомендаціями стосовно статину (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб використання та дози»).

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції лікарського засобу у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб використання та дози»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід враховувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне використання лікарського засобу з інгібіторами протеази не рекомендовано, поки доза розувастатину не буде скоригована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб використання та дози»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у разі довготривалої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, використання статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, яка вимагатиме лікування. Однак зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів перевищує цю загрозу, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За станом пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще 5,6−6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з чинними настановами.

У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Фібрати

Дослідження щодо безпеки та ефективності одночасного використання езетимібу з фібратами не проводили. При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає розувастатин/ езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Антикоагулянти

При додаванні лікарського засобу Роксера^® Плюс до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону потрібно здійснювати моніторинг МНС належним чином.

Діти та підлітки віком від 10 до 17 років

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10–17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). Досвід клінічних досліджень використання лікарського засобу дітям та підліткам обмежений, і довготривалі ефекти використання розувастатину (> 1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Тяжкі шкірні побічні реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть загрожувати життю або призвести до летального наслідку. Призначаючи лікарський засіб пацієнтам слід повідомляти про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій і уважно спостерігати за ними. У разі появи ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, слід негайно припинити використання лікарського засобу Роксера^® Плюс та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта розвинулась така серйозна реакція, як синдром Стівенса — Джонсона або медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) під час використання лікарського засобу Роксера^® Плюс, лікування потрібно негайно припинити і надалі ніколи не використовувати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб Роксера^® Плюс містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальним дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не рекомендовано використовувати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб Роксера^® Плюс містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб Роксера^® Плюс протипоказаний у період вагітності та годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Період вагітності

Жінкам репродуктивного віку потрібно використовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від використання лікарського засобу у період вагітності. У деяких дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Якщо пацієнтка вагітніє у період використання лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Немає клінічних даних щодо використання езетимібу у період вагітності. Дослідження на тваринах із застосуванням езетимібу як монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, внутрішньоутробний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Період годування груддю

Лікарський засіб Роксера^® Плюс не рекомендовано використовувати у період годування груддю. Розувастатин проникає у грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення розувастатину у грудне молоко людини.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю.

Дослідження показали, що езетиміб проникає у грудне молоко щурів. Немає даних щодо проникнення езетимібу у грудне молоко людини.

Фертильність

Дані щодо впливу езетимібу на фертильність людини відсутні. Езетиміб не впливає на репродуктивну функцію самців та самок щурів, розувастатин при застосуванні у високих дозах має токсичний вплив на мавп та собак.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводили досліджень щодо визначення впливу розувастатину або езетимібу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що у період лікування може виникнути запаморочення.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватись і у період лікування.

Рекомендована добова доза – 1 таблетка, яку приймають незалежно від прийому їжі, перорально.

До переходу на лікарський засіб Роксера^® Плюс стан пацієнтів повинен контролюватися стабільними дозами окремих компонентів при одночасному застосуванні. Доза лікарського засобу Роксера^® Плюс повинна базуватися на дозах окремих компонентів комбінації в момент переходу.

Роксера^® Плюс не підходить для початкової терапії. На початку використання або якщо потрібна зміна дози будь-якої діючої речовини фіксованої комбінації через будь-яку причину (наприклад, вперше діагностовано захворювання, зміна стану пацієнта або взаємодія лікарських засобів), окремі компоненти повинні бути застосовані повторно для визначення дози.

Лікарський засіб Роксера^® Плюс потрібно приймати щонайменше за 2 години до і щонайменше через 4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткова інформація щодо спеціальних груп населення

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком понад 70 років рекомендовано початкова доза розувастатину 5 мг (див. розділ «Особливості використання»). Додаткова корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким порушенням функції нирок немає потрібності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг розувастатину. Використання лікарського засобу Роксера^® Плюс 40 мг/10 мг протипоказано пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок використання лікарського засобу Роксера^® Плюс протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна. Лікарський засіб Роксера^® Плюс не рекомендований пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості використання»).

Лікарський засіб Роксера^® Плюс протипоказаний пацієнтам з гострим захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання», «Особливості використання»). Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Доза 40 мг/10 мг протипоказана пацієнтам монголоїдної раси (див. розділ «Протипоказання»).

Генетичний поліморфізм

Відомо, що специфічні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до збільшення експозиції розувастатину. Пацієнтам із наявністю таких типів поліморфізму рекомендовано зменшити добову дозу розувастатину.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза розувастатину для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості використання»). Використання лікарського засобу Роксера^® Плюс 40 мг/10 мг пацієнтам зі схильністю до розвитку міопатії протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром, див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути альтернативне лікування і, якщо потрібно, тимчасово припинити терапію лікарським засобом Роксера^® Плюс. У ситуаціях, коли одночасного використання цих лікарських засобів із лікарським засобом Роксера^® Плюс уникнути неможливо, слід зважити користь та ризики від супутнього використання та ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Безпека та ефективність використання таблеток розувастатину/езетимібу дітям (віком до 18 років) на даний час не встановлені, тому використання лікарського засобу Роксера^® Плюс не рекомендовано цій віковій групі.

У разі передозування рекомендовано підтримувальна терапія та симптоматичне лікування.

Розувастатин

Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Езетиміб

Були деякі повідомлення про передозування езетимібом, у більшості випадків це не спричинило небажаних явищ. Зафіксовані побічні реакції не мали значного впливу.

Несприятливі реакції, які спостерігаються при застосуванні розувастатину, як правило, легкі і тимчасові.

У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через небажані реакції.

В таблиці 2 представлено побічні реакції на використання розувастатину, визначені на підставі даних клінічних і постмаркетингових досліджень.

Пов’язані з езетимібом побічні реакції спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували езетиміб (N = 2396), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (N = 1159), а також у пацієнтів, які отримували супутню терапію езетимібом зі статинами (N = 11308), ніж у тих, хто отримував монотерапію статинами (N = 9361). Постмаркетингові побічні реакції, пов’язані з езетимібом, були отримані з повідомлень про езетиміб, що використовувався окремо або зі статинами.

Небажані реакції класифікуються залежно від частоти і системи органів: дуже часто (≥ 1/10); часто (³ 1/100 − < 1/10); нечасто (³ 1/1000 − < 1/100); рідко (³ 1/10000 − < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 2

Побічні ефекти на підставі даних клінічних і постмаркетингових досліджень

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій на використання розувастатину залежить, як правило, від дози.

Опис окремих побічних реакцій

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні використання лікарського засобу. Перегляд даних клінічних досліджень та післяреєстраційного досвіду використання не виявив причинного зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували розувастатин, і дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, зокрема міалгія, міопатія (зокрема міозит) та рідко – рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз > 20 мг. У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 разів від ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості використання»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим.

Побічні реакції, які спостерігались при застосуванні деяких статинів:

• сексуальна дисфункція;
• виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довгостроковій терапії (див. розділ «Особливості використання»).

Рабдоміоліз, серйозні порушення функції нирок і печінки (переважно полягають в підвищенні печінкових трансаміназ) спостерігались частіше при застосуванні лікарського засобу у дозі 40 мг.

Показники лабораторних досліджень

У контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії езетимібом клінічно значуще підвищення сироваткових трансміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 разів від ВМН) було подібним при застосуванні езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії підвищення у більшості випадків було безсимптомним і не було пов’язано з холестазом. Частота появи становила 1,3 % у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Показники нормалізувалися після припинення лікування або при продовженні терапії (див. розділ «Особливості використання»). Під час клінічних досліджень у пацієнтів, що отримували монотерапію езетимібом, зростання КФК > 10 разів від ВМН було зафіксовано у 4-х з 1674 (0,2 %) та у 1-го з 786 (0,1 %) пацієнтів групи плацебо. Таке ж зростання КФК було зафіксовано у 1 з 917 (0,1 %) пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та у 4-х з 929 (0,4 %) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було зафіксовано підвищення міопатії або рабдоміолізу, пов’язаних з лікуванням езетимібом, порівняно з групами контролю (плацебо або монотерапія статином) (див. розділ «Особливості використання»).

Діти

У дітей та підлітків, які приймали розувастатин, після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності підвищення КК > 10 разів від ВМН та симптоми з боку м’язів спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей, підлітків та дорослих подібний.

У клінічних дослідженнях за участю дітей (віком 6–10 років) з гетерозиготною сімейною та несімейною гіперхолестеринемією (n = 138) підвищення АЛТ та/або АСТ (≥ 3 разів від ВМН спостерігалося у 1,1 % пацієнтів у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищення КФК (≥ 10 разів від ВМН) та випадки міопатії не були зареєстровані.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.