Метформін таблетки, в/плів. обол. по 1000 мг №60 (10х6)

діюча речовина: метформін (metformin);

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду у перерахуванні на 100 % речовину 850 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: повідон К 29/32, магнію стеарат;

склад плівкової оболонки для дозування 850 мг: гіпромелоза;

склад плівкової оболонки для дозування 1000 мг: гіпромелоза, макрогол 400, макрогол 8000.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 850 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою;
• таблетки по 1000 мг: білі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з обох боків.

Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні лікарські засоби. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакодинаміка

Метформін є бігуанідом з антигіперглікемічним ефектом. Він знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту.

Метформін знижує гіперінсулінемію натще, а в комбінації з інсуліном знижує потребу в інсуліні.

Метформін чинить антигіперглікемічний ефект за допомогою кількох механізмів:

• метформін знижує продукування глюкози у печінці, полегшує периферичне захоплення та утилізацію глюкози, частково за рахунок посилення дії інсуліну;
• метформін змінює обмін глюкози в кишківнику: поглинання з кровообігу збільшується, а всмоктування з їжі знижується. Додаткові механізми, пов’язані з кишківником, включають збільшення вивільнення глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і зниження резорбції жовчних кислот. Метформін змінює мікробіом кишківника;
• метформін може покращити ліпідний профіль у пацієнтів із гіперліпідемією.

У ході клінічних досліджень під час використання метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Метформін є активатором аденозинмонофосфатпротеїнкінази (AMPK) і підвищує транспортну здатність усіх типів мембранних переносників глюкози.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (С_max) становить близько 2,5 години (Т_max). Абсолютна біодоступність метформіну у формі таблеток 500 мг або 800 мг становить приблизно 50–60 % у здорових добровольців. Після перорального використання фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30 %.

Після перорального використання абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що поглинання метформіну є нелінійним. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

У разі одночасного прийому їжі абсорбція метформіну знижується і дещо уповільнюється.

Після перорального використання у дозі 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і збільшення на 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, тоді як час досягнення приблизно однаковий. Еритроцити, найімовірніше, являють собою вторинний компартмент розподілу метформіну. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. Наявні дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності обмежені, і неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому потрібне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Діти. У дослідженні однократної дози метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у пацієнтів педіатричної популяції був аналогічним такому у здорових дорослих.

Дані щодо використання багаторазових доз обмежені одним дослідженням.

Після повторного введення 500 мг метформіну двічі на добу протягом 7 днів у пацієнтів педіатричної популяції пікова концентрація у плазмі крові (C_max) та системна експозиція (AUC_0–t) знижувалися приблизно на 33 % та 40 % відповідно порівняно з такими у дорослих пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг два рази на добу протягом 14 днів.

Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення.

Цукровий діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у пацієнтів з надлишковою масою тіла:

• використовувати як монотерапію або у складі комбінованої терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами чи з інсуліном для лікування дорослих;
• використовувати як монотерапію або у складі комбінованої терапії з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Використовувати для зменшення ускладнень цукрового діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою тіла як лікарський засіб першої лінії після неефективної дієтотерапії.

• Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу;
• будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);
• діабетична прекома;
• ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв);
• гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, зокрема: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
• захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
• печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Комбінації, що не рекомендовано використовувати

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам слід припинити використання метформіну до або під час проведення дослідження та поновлювати не раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Особливості використання»).

Комбінації, що потрібно використовувати з обережністю

Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗП), зокрема селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, збільшуючи ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або у разі їх використання в комбінації з метформіном потрібен ретельний контроль функції нирок.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Потрібно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії потрібно коригувати дозу Метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT). Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.

Супутнє використання метформіну з:

• інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
• індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
• інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з подальшим збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;
• інгібіторами і OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендовано виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих лікарських засобів з метформіном, особливо пацієнтам із порушенням функції нирок, оскільки концентрація метформіну у плазмі крові може зрости. Може бути потрібне коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT здатні впливати на ефективність метформіну.

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення споживання рідини) рекомендовано тимчасово припинити використання метформіну і звернутися за медичною допомогою.

Якщо пацієнт отримує метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, гіпотензивними лікарськими засобами, сечогінними засобами та НПЗП). Серед інших факторів ризику виникнення лактоацидозу — надмірне споживання алкоголю, печінкова недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє використання лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що їх доглядають, мають бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, надалі можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому лактоацидозу пацієнт повинен припинити використання метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Лактоацидоз характеризується такими діагностичними лабораторними показниками: зниження рівня pH крові (< 7,35), підвищення сироваткової концентрації лактату у плазмі крові (> 5 ммоль/л), підвищення аніонного інтервалу та підвищення співвідношення вмісту лактат/піруват.

Функція нирок. ШКФ слід оцінювати перед початком лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Використання метформіну протипоказане пацієнтам із ШКФ < 30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна використовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам слід припинити використання метформіну до або під час проведення дослідження та поновлювати не раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання. Потрібно припинити використання метформіну під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і поновлювати не раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Діти. Перед початком лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету 2 типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень не виявлено впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендовано уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого дозрівання.

Діти віком від 10 до 12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень за участю 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека використання метформіну у цієї групи пацієнтів не відрізнялися від такої у дітей старшого віку та підлітків. Лікарський засіб слід призначати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші застережні заходи. Пацієнтам потрібно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Потрібно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Метформін може знижувати рівень вітаміну В₁₂ у сироватці крові. Ймовірність зниження рівня вітаміну B₁₂ зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та у разі наявності у пацієнта факторів ризику дефіциту вітаміну B₁₂. Якщо є підозра на дефіцит вітаміну В₁₂ (наприклад, анемія або нейропатія), слід контролювати рівень вітаміну В₁₂ у сироватці крові. Пацієнтам із факторами ризику дефіциту вітаміну В₁₂ може бути потрібний моніторинг рівня вітаміну В₁₂. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки пацієнт її переносить і поки не виникає протипоказань, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну B₁₂ надається згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним у разі одночасного використання метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Вагітність. Неконтрольована гіперглікемія у преконцепційний період та під час вагітності пов’язана з підвищеним ризиком вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертонії, спричиненої вагітністю, прееклампсії та перинатальної смертності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до нормального протягом всієї вагітності, щоб знизити ризик несприятливих наслідків гіперглікемії для матері та її дитини.

Метформін проникає через плаценту у кількостях, які можуть бути такими ж високими, як концентрації у матері.

Велика кількість даних про вагітних жінок (більше 1000 результатів впливу) з когортного дослідження на основі реєстрів та опублікованих результатів метааналізів і клінічних досліджень вказує на відсутність підвищеного ризику вроджених аномалій або токсичності для плода/новонародженого унаслідок впливу метформіну у периконцепційний період та/або під час вагітності.

Є деякі непідтверджені дані про довгостроковий вплив метформіну на вагу дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу. Схоже, що метформін не впливає на руховий та соціальний розвиток дітей віком до 4 років, які зазнали внутрішньоутробного впливу, хоча дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

У разі клінічної потреби використання метформіну під час вагітності та у преконцепційний період можливе як доповнення або як альтернатива інсуліну.

Годування груддю. Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки використання лікарського засобу, жінкам годування грудьми не рекомендовано протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування грудьми потрібно приймати з урахуванням переваг грудного вигодовування і потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг на добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскільки лікарський засіб не спричиняє гіпоглікемії. Однак слід бути обережним у разі використання метформіну у поєднанні з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) через ризик розвитку гіпоглікемії.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Монотерапія або комбінована терапія з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами

Зазвичай початкова доза метформіну гідрохлориду становить 500 мг (використовувати альтернативний лікарський засіб із відповідним дозуванням) або 850 мг (Метформін, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 850 мг) 2–3 рази на добу під час або після прийому їжі.

Через 10–15 днів дозу потрібно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу, розподілених на 3 прийоми.

У разі переходу з іншого протидіабетичного засобу потрібно припинити прийом цього засобу та призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована терапія з інсуліном

Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна використовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг (використовувати альтернативний лікарський засіб із відповідним дозуванням) або 850 мг метформіну гідрохлориду 2–3 рази на добу, тоді як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

Літні пацієнти

У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну потрібно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

ШКФ потрібно оцінювати перед початком лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та у період лікування принаймні щорічно. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів літнього віку слід проводити ретельне дослідження функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3–6 місяців.

Монотерапія або комбінована терапія з інсуліном

Лікарський засіб Метформін використовувати дітям віком від 10 років та підліткам.

Зазвичай початкова доза метформіну гідрохлориду становить 500 мг (використовувати альтернативний лікарський засіб із відповідним дозуванням) або 850 мг 1 раз на добу під час або після прийому їжі. Через 10–15 днів дозу потрібно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу за 2–3 прийоми.

При застосуванні метформіну у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому разі спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть призводити до лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом, і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самі собою. Щоб запобігти виникненню зазначених побічних явищ, рекомендовано повільне збільшення дозування та застосовування добової дози лікарського засобу за 2–3 прийоми.

Частота виникнення побічних реакцій визначається за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

У кожному системно-органному класі побічні реакції зазначено у порядку зниження їхнього клінічного значення.

Порушення обміну речовин

Часто: зниження рівня / дефіцит вітаміну В₁₂ (див. розділ «Особливості використання»).

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості використання»).

З боку нервової системи

Часто: порушення смаку.

З боку травної системи

Дуже часто: розлади з боку травної системи, зокрема нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і у більшості випадків самі собою зникають. Щоб запобігти виникненню побічних явищ з боку травної системи, рекомендовано повільне збільшення дозування та використання добової дози лікарського засобу за 2–3 прийоми під час або після прийому їжі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже рідко: порушення показників функції печінки або гепатити, що повністю зникають після припинення прийому метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко: шкірні реакції, серед яких еритема, свербіж, кропив’янка.

Діти

Відповідно до опублікованих і постмаркетингових даних та результатів контрольованих клінічних досліджень в обмеженій педіатричній популяції пацієнтів віком 10–16 років, які отримували метформін протягом 1 року, побічні ефекти у дітей були схожими за характером і тяжкістю з проявами, що відзначалися у дорослих.

Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 850 мг: по 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у пачці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 або 5, або 6 блістерів у пачці.

За рецептом.

ПАТ «Київмедпрепарат».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.