Метформін-Тева таблетки, в/плів. обол. по 500 мг №50 (10х5)

діюча речовина: метформіну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить метформіну гідрохлориду 500 мг або 850 мг, або 1000 мг;

допоміжні речовини:

ядро: повідон КЗ0, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза (2910/5), титану діоксид (E 171), макрогол (400).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг: білі або майже білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «93» на одній стороні та «48» на іншій;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 850 мг: білі або майже білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «93» на одній стороні та «49» на іншій;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг: білі або майже білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рисками на обох сторонах, тисненням «9» зліва та «3» справа від риски на одній стороні, «72» зліва та «14» справа від риски на іншій стороні.

Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні лікарські засоби. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Метформін – бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після вживання їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не виявляє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

• зменшує продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
• покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
• затримує всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози.

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін позитивно впливає на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні в терапевтичних дозах у процесі контрольованих середньо- або довготривалих клінічних досліджень: метформін знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

У процесі клінічних досліджень під час використання метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (C_max) становить приблизно 2,5 години (Т_max). Абсолютна біодоступність метформіну у формі таблеток 500 мг або 800 мг становить приблизно 50-60% у здорових добровольців. Після перорального використання фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20‑30%. Після перорального використання абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і дотримання режимів дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24-48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному вживанні їжі абсорбція метформіну знижується і злегка уповільнюється.

Після перорального використання дози 850 мг спостерігалося зниження С_mах у плазмі крові на 40%, зменшення AUC – на 25% і збільшення на 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (V_d) становить 63-276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. Наявні дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності обмежені, у зв’язку з цим неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Діти. За результатами дослідження однократної дози 500 мг метформіну гідрохлориду, фармакокінетичний профіль у пацієнтів педіатричної популяції був аналогічним такому у здорових дорослих. Дані щодо використання багаторазових доз обмежені одним дослідженням. Після повторного введення 500 мг метформіну 2 рази на добу протягом 7 днів у пацієнтів педіатричної популяції пікова концентрація у плазмі крові (C_max) та системна експозиція (AUC_0-t) знижувалися приблизно на 33% та 40% відповідно порівняно з такими у дорослих пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів. Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення

Цукровий діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих з надлишковою масою тіла:

• як монотерапія або у складі комбінованої терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами чи з інсуліном з метою лікування дорослих;
• як монотерапія або у складі комбінованої терапії з інсуліном з метою лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Для зменшення ускладнень цукрового діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою тіла як лікарський засіб першої лінії після неефективної дієтотерапії.

• Гіперчутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу;
• будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);
• діабетична прекома;
• ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв);
• гострі стани, які протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, зокрема: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
• захворювання, які можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
• печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Комбінації, що не рекомендовано використовувати

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам використання метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Особливості використання» і «Спосіб використання та дози»).

Комбінації, що потрібно використовувати з обережністю

Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або у разі їх використання в комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Потрібно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії потрібно коригувати дозу метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів – OCT1 і OCT2.

Супутнє використання метформіну з:

• інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
• індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
• інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з подальшим збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;
• інгібіторами OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендовано виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих лікарських засобів з метформіном, особливо щодо пацієнтів із порушенням функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. За потрібності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення вживання рідини) рекомендовано тимчасово припинити використання метформіну і звернутися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивними лікарськими засобами, сечогінними засобами та НПЗЗ). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє використання лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, повинні бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому лактоацидозу пацієнт повинен припинити використання метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Лактоацидоз характеризується діагностичними лабораторними показниками: зниження рівня рН крові (<7,35), підвищення рівня сироваткової концентрації лактату (>5 ммоль/л), збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват.

Функція нирок. ШКФ слід оцінювати перед початком лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Використання метформіну протипоказане пацієнтам з ШКФ <30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності стану, що змінює функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна використовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення рентгеноконтрастних йодовмісних засобів може спричинити індуковану контрастом нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Прийом метформіну потрібно припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб використання та дози»).

Хірургічні втручання. Потрібно припинити використання метформіну на час проведення хірургічних втручань під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію метформіном не рекомендовано поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Діти. Перед початком лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету 2 типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень не виявлено впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендоване уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого дозрівання.

Діти віком від 10 до 12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень за участю 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека використання метформіну для цієї групи пацієнтів не відрізнялися від такої для дітей старшого віку та підлітків. Лікарський засіб слід призначати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші застереження. Пацієнтам потрібно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Потрібно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Метформін може знижувати рівень вітаміну B₁₂ у сироватці крові. Ризик зниження рівня вітаміну B₁₂ зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у пацієнтів із факторами ризику, які спричиняють дефіцит вітаміну B₁₂. У разі підозри на дефіцит вітаміну B₁₂ (наприклад, анемія або нейропатія) потрібно проводити моніторинг рівня вітаміну B₁₂ у сироватці крові. У пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну В₁₂ може бути необхідним періодичний моніторинг рівня вітаміну В₁₂. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не має протипоказань, а також проводити відповідне лікування для коригування дефіциту вітаміну В₁₂ відповідно до діючих клінічних рекомендацій.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Неконтрольована гіперглікемія у преконцепційний період та під час вагітності пов’язана з підвищеним ризиком вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертонії, спричиненої вагітністю, прееклампсії та перинатальної смертності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до нормального протягом всієї вагітності, щоб знизити ризик несприятливих наслідків гіперглікемії для матері та її дитини.

Метформін проникає через плаценту у кількості, яка може бути така ж висока, як концентрація у матері.

Велика кількість даних про вагітних жінок (більше 1000 результатів впливу) з когортного дослідження на основі реєстрів та опублікованих результатів метааналізів і клінічних досліджень вказує на відсутність підвищеного ризику вроджених аномалій або токсичності для плода/новонародженого унаслідок впливу метформіну у периконцепційний період та/або під час вагітності.

Є деякі непідтверджені дані про довгостроковий вплив метформіну на масу тіла дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу. Схоже, що метформін не впливає на руховий та соціальний розвиток дітей віком до 4 років, які зазнали внутрішньоутробного впливу, хоча дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

У разі клінічної потрібності використання метформіну під час вагітності та у преконцепційний період можливе як доповнення або як альтернатива інсуліну.

Годування груддю. Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки використання лікарського засобу, годування груддю не рекомендовано протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування груддю потрібно приймати з урахуванням переваг грудного годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскільки лікарський засіб не спричиняє гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при застосуванні метформіну у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) через ризик розвитку гіпоглікемії.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥90 мл/хв)

Монотерапія або комбінована терапія з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами

Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг (лікарський засіб Метформін-Тева, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг або 850 мг) 2-3 рази на добу під час або після вживання їжі. Через 10-15 днів дозу потрібно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові. Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

При лікуванні високими дозами (2000-3000 мг на добу) можливе заміщення кожних 2-х таблеток лікарського засобу Метформін-Тева, 500 мг, на 1 таблетку лікарського засобу Метформін-Тева, 1000 мг. Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу, розподілена на 3 прийоми. У разі переходу з іншого протидіабетичного засобу потрібно припинити прийом цього лікарського засобу та призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована терапія з інсуліном

Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна використовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 2-3 рази на добу, тоді як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну потрібно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку потрібно проводити регулярно (див. розділ «Особливості використання»).

Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати перед початком лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та у період лікування принаймні щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3‑6 місяців.

Діти.

Монотерапія або комбінована терапія з інсуліном

Метформін використовують дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну 1 раз на добу під час або після вживання їжі. Через 10-15 днів дозу потрібно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові. Повільне збільшення дози сприяє послабленню побічних ефектів з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу за 2‑3 прийоми.

При застосуванні лікарського засобу у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому разі спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть призводити до лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом, його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми зазвичай минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендовано повільне збільшення дозування та використання добової дози лікарського засобу за 2-3 прийоми.

Побічні реакції за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожному класі систем органів побічні реакції зазначено у порядку зниження їхнього клінічного значення.

З боку метаболізму: часто – зниження/дефіцит вітаміну B₁₂ (див. розділ «Особливості використання»); дуже рідко – лактоацидоз (див. розділ «Особливості використання»).

З боку нервової системи: часто – порушення смаку.

З боку травної системи: дуже часто – розлади з боку травної системи, зокрема нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і зазвичай минають самостійно. Для попередження виникнення побічних реакцій з боку травної системи рекомендовано повільне збільшення дозування та використання добової дози лікарського засобу за 2-3 прийоми під час або після вживання їжі.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – порушення показників функції печінки або гепатит, які зникають після відміни метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко – шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив’янку.

Діти. В опублікованих і постмаркетингових даних та контрольованих клінічних дослідженнях в обмеженої педіатричної популяції віком 10-16 років, яка отримувала метформін протягом 1 року, повідомлення про побічні ефекти у дітей були схожими за характером і тяжкістю з проявами, що відзначалися у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

3 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 15 таблеток у блістері; по 2 або 4, або 6, або 8 блістерів у картонній коробці; по 100 таблеток у флаконі.

За рецептом.

Тева Чех Індастріз с.р.о.

АТ Фармацевтичний завод Тева.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їхньої діяльності.

Вул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чеська Республіка.

Дільниця 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.