Мідіана таблетки, в/плів. обол. №21

діючі речовини: дроспіренон, етинілестрадіол;

1 таблетка містить дроспіренону 3 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон К 25, магнію стеарат;

оболонка: Опадрай ІІ білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соєвий)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «G63» з одного боку, інша сторона без гравіювання. Діаметр – приблизно 6 мм.

Гормони статевих залоз та лікарські засоби, які використовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного використання.

Код АТХ G0ЗА A12.

Фармакодинаміка.

Контрацептивний ефект таблеток Мідіана ґрунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є гальмування овуляції та зміна ендометрію.

Мідіана, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, − це комбінований пероральний контрацептив, що містить етинілестрадіол і прогестоген дроспіренон. У терапевтичній дозі дроспіренон також володіє антиандрогенними і легкими антимінералокортикоїдними властивостями. Він позбавлений будь-якої естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Це забезпечує дроспіренону фармакологічний профіль, дуже схожий на природний натуральний гормон прогестерон.

Легкі антимінералокортикоїдні властивості таблеток Мідіана призводять до легкого антимінералокортикоїдного ефекту.

Індекс Перля контрацептивних невдач для лікарського засобу становить 0,09 (верхній двобічний 95 % довірчий інтервал (ДІ) – 0,32).

Загальний індекс Перля (контрацептивні невдачі + помилки з боку пацієнток) для лікарського засобу становить 0,57 (верхній двобічний 95 % ДІ – 0,90).

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування

При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація активної речовини в сироватці крові, що дорівнює 38 нг/мл, досягається через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність дроспіренону коливається від 76 % до 85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл

Після перорального прийому спостерігається зниження рівня дроспіренону в сироватці крові, яке характеризується періодом напіввиведення тривалістю 31 годину. Дроспіренон зв’язується зі сироватковим альбуміном та не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), або з кортикостероїдзв’язувальним глобуліном (КЗГ).

Тільки 3-5 % від загальної сироваткової концентрації активної речовини являє собою вільний гормон. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГЗСГ не впливає на зв’язування дроспіренону білками сироватки крові. Середній уявний об’єм розподілу становить 3,7±1,2 л/кг.

Біотрансформація

Після перорального прийому дроспіренон екстенсивно метаболізується. Більшість метаболітів у плазмі крові представлені кислотними формами дроспіренону, отриманими при відкритті лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфатом, утворюваним шляхом відновлення і наступного сульфатування. Дроспіренон також піддається окисному метаболізму, що каталізується за допомогою CYP3A4. В умовах in vitro була відзначена здатність лікарського засобу пригнічувати активність даного ізоферменту, а також ізоферментів системи цитохрому P450 1A1, 2C9 і 2C19.

Виведення

Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону в сироватці крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється лише у слідових кількостях у незміненому стані. Метаболіти дроспіренону екскретуються з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення для виведення метаболітів зі сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація

Під час одного циклу лікування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові (приблизно 70 нг/мл) досягається через 8 днів використання. Концентрація дроспіренону в сироватці крові збільшується приблизно у 3 рази унаслідок існуючого співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування, що використовується.

Етинілестрадіол

Всмоктування

Етинілестрадіол після перорального прийому швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація в сироватці крові після одноразового перорального прийому досягається через 1-2 години і становить приблизно 33 пг/мл. Абсолютна біодоступність у результаті пресистемної кон’югації та ефекту першого проходження через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі знижувало біодоступність етинілестрадіолу приблизно на 25 % у досліджуваних жінок, при цьому в інших не спостерігали жодних змін.

Розподіл

Після перорального прийому спостерігається двофазне зниження рівня етинілестрадіолу в сироватці крові, яке характеризується періодом напіввиведення тривалістю приблизно 24 години. Етинілестрадіол сильно, але неспецифічно зв’язується з білками плазми крові (приблизно 98,5 %) та індукує підвищення рівня ГЗСГ і КЗГ у сироватці крові. Очікуваний об’єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 5 л/кг.

Біотрансформація

Етинілестрадіол піддається значному метаболізму у кишечнику та первинному метаболізму у печінці. Етинілестрадіол метаболізується насамперед ароматичним гідроксилюванням, але утворюється широкий спектр гідроксильних і метильних метаболітів, які наявні у вигляді вільних метаболітів та кон’югатів із глюкуронідами та сульфатами. Рівень метаболічного кліренсу етинілестрадіолу становить приблизно 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 і CYP2J2.

Виведення

Етинілестрадіол майже не виводиться у незміненому стані. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться зі сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення для метаболітів становить приблизно 1 добу.

Рівноважна концентрація

Стан рівноважної концентрації досягається протягом другої половини циклу лікування, причому рівень етинілестрадіолу в сироватці крові акумулюється з кратністю приблизно 1,4-2,1.

Окремі категорії населення

Вплив на функцію нирок

Рівноважний рівень дроспіренону в сироватці крові у жінок з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) був порівнянний з таким у жінок з нормальною функцією нирок (> 80 мл/хв). Рівень дроспіренону у сироватці крові в середньому був на 37 % вищий у жінок зі середнім ступенем ниркової недостатності (CLcr = 30-50 мл/хв) порівняно з таким у жінок з нормальною функцією нирок. Лікування дроспіреноном добре переносилось жінками і з легким, і з середнім ступенем ниркової недостатності.

Лікування дроспіреноном не мало клінічно значущого впливу на концентрацію калію в сироватці крові.

Вплив на функцію печінки

Кліренс після перорального прийому у добровольців з помірною печінковою недостатністю був приблизно знижений на 50 % порівняно з людьми з нормальною функцією печінки.

Зазначене зменшення кліренсу дроспіренону у добровольців із помірною нирковою недостатністю не призводить до будь-яких значущих розходжень щодо концентрації калію в сироватці крові.

Навіть при діабеті та одночасному лікуванні спіронолактоном (два чинники, які можуть спровокувати гіперкаліємію у пацієнта) не відзначалося збільшення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми.

Можна зробити висновок, що комбінація дроспіренон/етинілестрадіол добре переноситься пацієнтами з помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П’ю).

Етнічні групи

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дроспіренону або етинілестрадіолу між жінками європейської та азіатської рас відзначено не було.

Пероральна контрацепція.

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не можна використовувати у разі наявності хоча б одного з нижчезазначених станів. У разі, якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час використання КПК, прийом лікарського засобу слід негайно припинити:

­ підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»);

• підвищена чутливість до арахісу або сої;
• наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

­ венозна тромбоемболія – наявна ВТЕ, зокрема унаслідок терапії антикоагулянтами або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));

­ ​​відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, наприклад резистентність до активованого протеїну С (зокрема мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

­ велике оперативне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості використання»);

­ високий ризик венозної тромбоемболії унаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості використання»);

­ наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

­ артеріальна тромбоемболія – наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або продромальний стан (наприклад, стенокардія);

­ порушення мозкового кровообігу – інсульт на даний час або в анамнезі, наявність продромального стану (наприклад, транзиторна ішемічна атака (TIA));

­ відома спадкова або набута схильність до розвитку артеріальної тромбоемболії, така як гіпергомоцистеїнемія та наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);

­ мігрень із вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

­ високий ризик артеріальної тромбоемболії унаслідок наявності численних факторів ризику (див. розділ «Особливості використання») або через наявність одного з таких серйозних факторів ризику:

• цукровий діабет зі судинними ускладненнями;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• тяжка дисліпопротеїнемія;

­ наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися у межі норми;

­ ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність;

­ наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних);

­ відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), які є залежними від статевих гормонів;

­ вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології;

­ підозрювана або підтверджена вагітність.

Протипоказано одночасне використання лікарського засобу Мідіана з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір, дасабувір, глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості використання»).

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне використання з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без нього, глекапревір/пібрентасвір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір, може збільшити ризик підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості використання»). Тому, перш ніж розпочати використання цих лікарських засобів, пацієнти, які використовують лікарський засіб Мідіана, повинні перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад, контрацепція за допомогою лікарських засобів, що містять тільки прогестаген або використовувати негормональні методи). Використання лікарського засобу Мідіана можна відновити через 2 тижні після завершення лікування за допомогою цих лікарських засобів.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на лікарський засіб Мідіана

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів, що зі свого боку може спричинити проривну кровотечу та/або втрату ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена вже через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом вимірюється через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати приблизно 4 тижні.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КПК. Бар’єрний метод потрібно використовувати протягом усього терміну лікування відповідним лікарським засобом і ще протягом 28 днів після припинення його використання. Якщо терапія розпочинається у період використання останніх таблеток КПК з упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після попередньої без звичного інтервалу без використання таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендовано бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КГК через індукцію ферментів), наприклад:

Барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; лікарські засоби, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і лікарські засоби, до складу яких входить рослинний лікарський засіб звіробій (Hypericum perforatum).

Речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрацію естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного використання лікарського засобу з метою лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково потрібно використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КПК (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається невідомою.

Одночасне використання сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0,02 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу протягом 10 днів збільшувалося AUC_{(0-24 год)} дроспіренону та етинілестрадіолу у 2,7 та 1,4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 мг/добу до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1,4-1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні з комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.

Вплив лікарського засобу Мідіана на інші лікарські засоби

Комбіновані пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. З огляду на це може змінюватися концентрація діючих речовин у плазмі крові та тканинах − як підвищуватися (наприклад, циклоспорин), так і знижуватися (наприклад, ламотриджин).

На підставі досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин або мідазолам як субстрати-маркери, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з іншими діючими речовинами, що індукуються цитохромом Р450, є малоймовірною.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, зі свого боку, спричиняє слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші форми взаємодії

У пацієнтів із нормальною функцією нирок одночасне використання дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) не показало значущого впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне використання антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджувалося. У цьому разі необхідне дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому лікарського засобу (див. також розділ «Особливості використання»).

Лабораторні дослідження

Використання контрацептивних стероїдів може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, а також рівень транспортних білків плазми крові, таких як кортикостероїдзв’язувальний глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай перебувають у межах нормальних значень.

Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону в плазмі крові, що викликано його легкою антимінералокортикоїдною активністю.

Рішення про призначення лікарського засобу Мідіана потрібно приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику жінки, існуючих на даний момент, зокрема факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також ризику ВТЕ, пов’язаного з прийомом лікарського засобу Мідіана, порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості використання»).

Попередження

­ За наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність використання лікарського засобу Мідіана.

­ У разі загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендовано звернутись до лікаря та визначити необхідність припинення прийому лікарського засобу Мідіана.

­ У разі підозрюваного або підтвердженого артеріального або венозного тромбозу слід припинити використання КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

Циркуляторні розлади

Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ)

На тлі використання будь-якого КГК підвищується ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) порівняно з відсутністю використання. Використання лікарських засобів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Використання інших лікарських засобів, таких як Мідіана, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про використання лікарського засобу, який не належить до групи лікарських засобів з найменшим ризиком розвитку ВТЕ, має бути прийняте тільки після обговорення з жінкою. Потрібно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, пов’язаний із застосуванням лікарського засобу Мідіана, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику на рівень вищезазначеного ризику і той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року використання лікарського засобу. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні використання КГК після перерви тривалістю від 4 тижнів і більше.

Серед жінок, які не використовують КГК і не є вагітними, частота виникнення ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим, залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).

Встановлено¹, що з 10000 жінок, які використовують КГК, що містять дроспіренон, у 9-12 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року. Це порівнюється з показником приблизно 6² у жінок, які використовують КГК, що містять левоноргестрел.

В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж зазвичай очікується протягом вагітності або у післяпологовому періоді.

ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1-2 % випадків.

Кількість випадків ВТЕ на 10000 жінок за один рік

¹ Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із застосуванням КГК, що містять левоноргестрел.

² У середньому 5-7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику використання КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (приблизно 2,3 — 3,6 випадку).

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, сітківки або мезентеріальних судинах, у жінок, які застосовували КГК.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

На тлі використання КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно збільшуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо при наявності множинних факторів ризику (див. таблицю 1).

Лікарський засіб Мідіана протипоказаний жінкам з наявністю множинних факторів ризику, на підставі яких їх можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не рекомендовано призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 1

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток або прогресування венозного тромбозу.

Потрібно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом перших 6 тижнів після пологів (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)

У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря про те, що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати:

­ односторонній набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;

­ біль або підвищену чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

­ відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміну кольору шкіри на нозі.

Симптоми тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть включати:

­ раптову задишку нез’ясованої етіології або прискорене дихання;

­ раптовий початок кашлю, який може супроводжуватися кровохарканням;

­ раптовий біль у грудній клітці;

­ переднепритомний стан або запаморочення;

­ швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно оцінені як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк та незначне посиніння кінцівки.

При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями і яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (ATE)

Епідеміологічні дослідження виявили, що використання будь-яких КГК асоціюється із підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть призводити до летальних наслідків.

Фактори ризику розвитку АТЕ

При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок із факторами ризику (див. таблицю 2). Лікарський засіб Мідіана протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або множинні фактори ризику розвитку ATE, які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не рекомендовано призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 2

Фактори ризику розвитку АТЕ

Симптоми ATE

У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря, що вона приймає КГК.

Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути:

• ­ раптове оніміння або слабкість обличчя, рук або ніг, особливо одностороннє;
• ­ раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
• ­ раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
• ­ раптове погіршення зору на одне або обидва ока;
• ­ раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
• ­ втрата свідомості або непритомність зі судомами або без них.

Тимчасовість симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптомами інфаркту міокарда (ІМ) можуть бути:

• ­ біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискування або розпирання у грудях, руці або за грудниною;
• ­ дискомфорт з іррадіацією у спину, щелепу, горло, руку, шлунок;
• ­ відчуття переповненості шлунка, порушення травлення або ядуха;
• ­ посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;
• ­ надзвичайна слабкість, неспокій або задишка;
• ­ швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КПК (> 5 років), проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад статеву поведінку та інші фактори, наприклад інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ).

Мета-аналіз даних 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР=1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які використовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення використання КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які використовують нині або нещодавно застосовували КПК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які використовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовували КПК, спостерігалися доброякісні, рідше − злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або наявність ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.

Використання КПК у високих дозах (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрію та яєчників. Залишається підтвердити, чи ці дані можуть стосуватися і низькодозових КПК.

Злоякісні пухлини можуть бути небезпечними для життя або призводити до летального наслідку.

Інші стани

Депресивний настрій і депресія є частими побічними реакціями при застосуванні гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінок слід інформувати про необхідність звернутися до лікаря у разі перепадів настрою і симптомів депресії, навіть якщо вони виникають невдовзі після початку лікування.

Прогестогенний компонент лікарського засобу Мідіана є антагоністом альдостерону із калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків використання не очікується підвищення рівня калію в сироватці крові. Однак у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок і супутнім застосуванням калійзберігаючих лікарських засобів рівень калію в сироватці крові дещо, але не суттєво, підвищувався під час використання дроспіренону. Тому рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові у першому циклі прийому лікарського засобу у пацієнтів з нирковою недостатністю та перед початком використання лікарського засобу утримувати рівень калію сироватки крові не вище верхньої межі норми, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом щодо цього порушення належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.

Хоча незначне підвищення артеріального тиску було описано у багатьох жінок, які приймали КПК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску є поодиноким явищем. Лише в цих рідкісних випадках необхідне негайне припинення приймання КПК. У разі існуючої перед початком лікування артеріальної гіпертензії або неможливості належним чином контролювати показники артеріального тиску за допомогою антигіпертензивних засобів, жінкам, які приймають КПК, слід припинити їх використання. Якщо це доцільно, використання КПК можна відновити після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням КПК не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом; утворення жовчних каменів; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення використання КПК, поки показники функції печінки не повернуться у межі норми. При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, який спричинений холестазом, що раніше виникали у період вагітності або попереднього використання статевих гормонів, приймання КПК слід припинити.

Хоча комбіновані гормональні контрацептиви можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим у жінок з діабетом, які приймають низькодозовані КПК (що містять < 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет, повинні ретельно обстежуватися протягом використання КПК, особливо на початку лікування.

Випадки загострення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися під час використання КПК.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, мають уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час приймання КПК.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 48,17 мг лактози моногідрату в одній таблетці.

За наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, повної лактазної недостатності або мальабсорбції глюкози-галактози не рекомендовано використовувати цей лікарський засіб.

Одна таблетка цього лікарського засобу містить 0,07 мг соєвого лецитину. Цей лікарський засіб не рекомендовано приймати пацієнткам із гіперчутливістю до арахісу або сої.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або відновленням прийому лікарського засобу Мідіана рекомендовано зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез), пройти медичне обстеження і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск, провести об’єктивне дослідження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та застереження (див. розділ «Особливості використання»). Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного і артеріального тромбозу, включаючи ризик використання лікарського засобу Мідіана, порівняно з іншими КГК, щодо симптомів ВТЕ та АТЕ, а також на відомі фактори ризику та дії у разі підозри на тромбоз.

Потрібно, щоб пацієнтка уважно прочитала інструкцію для медичного використання та дотримувалася зазначених у ній рекомендацій. Частота і характер оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.

Слід попередити, що пероральні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІДу) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності

Ефективність КПК може знижуватися у разі пропуску прийому таблетки (див. розділ «Спосіб використання та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб використання та дози») або одночасного прийому інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контроль циклу

При застосуванні КПК можуть спостерігатися нерегулярні кровотечі (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців використання лікарського засобу. Тому оцінка нерегулярних кровотеч може мати значення лише після трьох циклів адаптації.

Якщо нерегулярні кровотечі продовжуються або трапляються після декількох нормальних циклів, потрібно розглянути питання про негормональні причини і провести відповідні діагностичні заходи (за потреби – кюретаж) для виключення злоякісних новоутворень або вагітності.

У деяких жінок може не настати кровотеча відміни під час перерви у прийомі лікарського засобу. Якщо прийом КПК відбувався згідно із вказівками, описаними у розділі «Спосіб використання та дози», вагітність малоймовірна. Проте, якщо прийом КПК відбувався нерегулярно до відсутності першої кровотечі відміни або якщо кровотечі відміни відсутні протягом двох циклів, перед продовженням використання КПК потрібно виключити вагітність.

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних досліджень з участю пацієнтів, які проходили курс лікування вірусного гепатиту С (ВГС), за допомогою лікарських засобів, що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без нього, було зафіксовано значне підвищення рівня АЛТ, що перевищувало верхню межу норми у 5 разів. Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, зокрема комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Підвищення рівня АЛТ спостерігалося також при застосуванні противірусних лікарських засобів, що містять глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікарський засіб Мідіана протипоказаний до використання у період вагітності.

У разі настання вагітності під час використання лікарського засобу Мідіана його прийом потрібно припинити негайно. Однак результати епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, народжених жінками, які приймали КПК до вагітності, так само, як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі КПК протягом вагітності.

У дослідженнях на тваринах були виявлені побічні ефекти у період вагітності та лактації (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ґрунтуючись на цих даних, не можна виключити побічних ефектів, пов’язаних із гормональним впливом поєднаних діючих речовин. Однак загальний досвід використання КПК під час вагітності не свідчить про існуючий небажаний вплив у людини.

Відомі дані щодо використання лікарського засобу Мідіана під час вагітності занадто обмежені для того, щоб можна було зробити висновки щодо негативного впливу лікарського засобу Мідіана на перебіг вагітності, здоров’я плода або новонародженого. Дотепер немає жодних відповідних епідеміологічних даних.

При відновленні використання лікарського засобу Мідіана слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. розділи «Особливості використання» та «Спосіб використання та дози»).

Період годування груддю

КПК можуть впливати на годування груддю, оскільки під їх впливом може зменшуватися кількість грудного молока, а також змінюватися його склад. Зважаючи на це, КПК не рекомендовано приймати в період годування груддю. Невеликі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко під час використання КПК. Ці кількості можуть вплинути на дитину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводили досліджень щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. У жінок, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви, не повідомлялося про вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Перорально.

Дозування

Таблетки потрібно приймати щодня приблизно в один і той же час, у разі потрібності запиваючи невеликою кількістю рідини, у послідовності, зазначеній на блістерній упаковці. Потрібно приймати по 1 таблетці на добу протягом 21-го дня поспіль. Кожна наступна упаковка повинна починатися після семиденної перерви у прийомі таблеток, протягом якої зазвичай настає менструальноподібна кровотеча. Вона зазвичай починається через 2-3 дні після прийому останньої таблетки і може не закінчитися до початку прийому таблеток з наступної упаковки.

Як розпочати використання лікарського засобу Мідіана

Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовували.

Прийом лікарського засобу Мідіана слід розпочинати у перший день природного циклу жінки (тобто у перший день менструальної кровотечі).

Перехід з іншого комбінованого гормонального контрацептива (комбіновані пероральні контрацептиви, вагінальне кільце або трансдермальний пластир)

Бажано, щоб жінка почала прийом таблеток Мідіана на наступний день після прийому останньої активної таблетки попереднього КПК; у таких випадках прийом Мідіани не рекомендовано починати пізніше наступного дня після звичної перерви у прийомі таблеток або прийому неактивних таблеток попереднього КПК. При переході з вагінального кільця або трансдермального пластиру прийом лікарського засобу Мідіана бажано розпочинати в день видалення попереднього засобу; у таких випадках прийом лікарського засобу Мідіана слід розпочинати не пізніше запланованої процедури переходу.

Перехід з методу, який базується на застосуванні лише прогестогену (таблетки, що містять тільки прогестоген, ін’єкції, імплант) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном (ВМС)

Жінка може розпочати приймати лікарський засіб Мідіана у будь-який день після припинення прийому таблеток, що містять тільки прогестоген (у разі імпланта або внутрішньоматкової системи − у день їх видалення, у разі ін’єкції − замість наступної ін’єкції). Однак у всіх випадках рекомендовано додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому лікарського засобу.

Після аборту в І триместрі вагітності

Приймання лікарського засобу слід розпочати негайно в той же день після операції. У такому разі немає потрібності використовувати додаткові засоби контрацепції.

Після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності

У разі годування груддю див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю».

Жінкам потрібно рекомендувати розпочинати прийом лікарського засобу Мідіана з 21-28-го дня після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності. Якщо жінка пізніше починає прийом таблеток, слід рекомендувати додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Однак, якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком використання КПК слід виключити можливу вагітність або жінці слід дочекатися першої менструації.

Що робити у разі пропуску прийому таблетки

Якщо запізнення у прийманні будь-якої таблетки не перевищує 12 годин, контрацептивна дія лікарського засобу не знижується. Пропущену таблетку треба прийняти одразу, як тільки це з’ясувалося. Наступну таблетку з цієї упаковки потрібно приймати у звичний час.

Якщо запізнення з прийомом забутої таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист може зменшитися.

У разі пропуску прийому таблетки потрібно керуватися двома основними правилами:

1. Перерва у прийманні таблеток ніколи не може становити більше 7 днів.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього у повсякденному житті слід керуватися такими рекомендаціями:

1-й тиждень

Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів потрібно використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. У разі, якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у прийомі лікарського засобу, тим вищий ризик вагітності.

2-й тиждень

Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, як тільки згадає про пропуск, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичний час. За умови, що жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів перед пропуском, немає потрібності використовувати додаткові протизаплідні засоби. В іншому разі або при пропуску більше однієї таблетки рекомендовано додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

3-й тиждень

Вірогідність зниження контрацептивного ефекту значна через майбутню перерву прийому таблеток у 7 днів. Однак при дотриманні нижчезазначеної схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися одного з наступних варіантів, то не виникне потрібності використовувати додаткові контрацептивні засоби за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до пропуску. В іншому разі рекомендовано дотримуватися першого з наступних варіантів і використовувати додаткові методи протягом наступних 7 днів.

1. Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, як тільки згадає про пропуск, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичний час. Таблетки з нової упаковки слід почати приймати одразу ж після закінчення попередньої, тобто не повинно бути перерви між прийомом таблеток з обох упаковок. Малоймовірно, що у жінки розпочнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча під час прийому таблеток можуть спостерігатися мажучі кров’янисті виділення або проривна кровотеча.

2. Жінці можна також порадити припинити прийом таблеток з поточної упаковки. У такому разі перерва в прийомі лікарського засобу повинна становити до 7 днів, включаючи дні пропуску таблеток; прийом таблеток слід почати з наступної нової упаковки.

Якщо жінка пропустила приймання таблеток і у неї відсутня менструальноподібна кровотеча під час першої звичної перерви у прийманні лікарського засобу, слід розглянути імовірність вагітності.

Рекомендації у разі порушень з боку шлунково-кишкового тракту

У разі тяжких порушень з боку шлунково-кишкового тракту (блювання, діарея) можливе неповне всмоктування лікарського засобу, у такому разі потрібно використовувати додаткові засоби контрацепції.

Якщо протягом 3-4 годин після прийому таблетки сталося блювання, потрібно якомога швидше прийняти нову таблетку, що заміняє попередню. Нову таблетку, якщо можливо, потрібно прийняти впродовж 12 годин після звичного часу прийому. Якщо пройшло більше 12 годин, потрібно дотримуватися правил прийому лікарського засобу, зазначених у розділі «Що робити у разі пропуску прийому таблетки». Якщо жінка не хоче змінювати свою звичну схему прийому лікарського засобу, їй потрібно прийняти додаткову(і) таблетку(и) з іншої упаковки.

Як змінити час виникнення кровотечі відміни

Щоб затримати день початку менструації, жінці слід продовжувати приймати таблетки Мідіана з нової упаковки і не робити перерви у застосуванні лікарського засобу. При бажанні термін прийому можна продовжити аж до закінчення таблеток із другої упаковки. При цьому можуть спостерігатися проривна кровотеча або мажучі кров’янисті виділення. Звичайний прийом лікарського засобу Мідіана відновлюється після семиденної перерви у прийомі таблеток.

Щоб змістити час настання менструації на інший день тижня, рекомендовано скоротити перерву у прийомі таблеток на стільки днів, на скільки бажано. Слід зазначити, що чим коротшою буде перерва, тим частіше спостерігається відсутність менструальноподібної кровотечі та проривної кровотечі або мажучих кров’янистих виділень протягом прийому таблеток з другої упаковки (як у разі затримки настання кровотечі відміни).

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнтки літнього віку

Не використовувати. Лікарський засіб Мідіана не показаний після настання менопаузи.

Пацієнтки з порушеннями функції печінки

Лікарський засіб Мідіана протипоказаний жінкам із порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтки з порушеннями функції нирок

Лікарський засіб Мідіана, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, протипоказаний жінкам із тяжкою нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Лікарський засіб Мідіана показаний для використання тільки після настання першої менструації. На основі епідеміологічних даних, зібраних більше ніж у 2000 підлітків віком до 18 років, немає даних, що показують різницю у безпеці та ефективності використання цій групі пацієнток порівняно з жінками віком від 18 років.

Дотепер немає жодних даних про комбіноване передозування дроспіренону та етинілестрадіолу.

На підставі загальних даних про використання КПК виділяють симптоми, які можуть спостерігатися у такому разі: нудота, блювання та кровотеча відміни. Кровотеча відміни може виникнути навіть у дівчат перед настанням першої менструації, якщо вони випадково прийняли лікарський засіб. Ніяких антидотів не існує, подальше лікування повинно бути симптоматичним.

Серйозні побічні ефекти, пов’язані із застосуванням КПК, описані в розділі «Особливості використання».

Під час використання лікарського засобу Мідіана повідомляли про наступні побічні реакції.

У таблиці нижче наведені побічні реакції за класами систем органів MedDRA (КСО) та частотою відповідно до рекомендацій ВООЗ.

Опис окремих небажаних реакцій

У жінок, які приймали КГК, спостерігався підвищений ризик розвитку артеріальних або венозних тромботичних/тромбоемболічних ускладнень, зокрема інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та тромбоемболії легеневої артерії. Більш детальна інформація представлена у розділі «Особливості використання».

Нижчезазначені серйозні побічні реакції були зареєстровані у жінок, які використовують КПК, що також описані в розділі «Особливості використання»:

• венозні тромбоемболічні розлади;
• артеріальні тромбоемболічні розлади;
• артеріальна гіпертензія;
• пухлини печінки;
• поява або загострення захворювань, зв’язок яких із прийомом пероральних контрацептивів не з’ясований остаточно: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сіденгама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця;
• хлоазма;
• гострі або хронічні порушення функції печінки, що можуть потребувати скасування використання КПК до нормалізації показників функції печінки;
• екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Частота діагностування раку молочної залози серед жінок, які приймають КПК, дещо підвищена. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається зрідка, збільшення кількості випадків діагностування раку молочної залози у жінок, які використовують нині або нещодавно застосовували КПК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Взаємозв’язок із застосуванням КПК невідомий. Докладну інформацію див. у розділах «Протипоказання» та «Особливості використання».

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії може виникнути унаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із пероральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ⁰С в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 21 таблетці у блістері; по 1 або по 3 блістери разом із картонним футляром для зберігання блістера в пачці.

За рецептом.

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.