Ярина таблетки, в/о №21

діючі речовини: ethinylestradiol, drosperinone;

1 таблетка, вкрита оболонкою, має у складі етинілестрадіолу 0,03 мг та дроспіренону 3 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, повідон, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, світло-жовтого кольору, округлої та двоопуклої форми, з одного боку позначені «DO» у шестикутнику.

Гормони статевих залоз та лікарський засіби, які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного використання.

Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Дроспіренон та етинілестрадіол.

Код АТХ G0ЗА A12.

Фармакодинаміка.

Індекс Перля контрацептивних невдач для лікарський засібу становить 0,09 (верхній двосторонній 95 % довірчий інтервал (ДІ) – 0,32).

Загальний індекс Перля (контрацептивні невдачі + помилки з боку пацієнток) для лікарський засібу становить 0,57 (верхній двосторонній 95 % ДІ – 0,90).

Протизаплідна дія комбінованих оральних контрацептивів (КОК) базується на взаємодії різних чинників, найважливішими з яких є пригнічення овуляції і зміни цервікальної секреції.

Лікарський засіб Ярина® – це комбінований оральний контрацептив з етинілестрадіолом та прогестогеном дроспіреноном. У терапевтичних дозах дроспіренон виявляє антиандрогенні та помірні антимінералокортикоїдні властивості. Він не має естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Отже, дроспіренон має схожий фармакологічний профіль з природним прогестероном.

Згідно даних клінічних досліджень помірні антимінералокортикоїдні властивості лікарський засібу Ярина® призводять до помірного антимінералокортикоїдного впливу.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Абсорбція. Перорально прийнятий дроспіренон швидко і повністю всмоктується. Пікова концентрація у сироватці, що становить 38 нг/мл, досягається приблизно через 1-2 години після одноразового перорального використання. Біодоступність дорівнює приблизно 76-85 %. Одночасний прийом їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується із середнім кінцевим періодом напіввиведення близько 31-ї години. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці крові присутні тільки 3–5 % загальної концентрації дроспіренону. Підвищення рівня ГЗСС індуковане етинілестрадіолом не впливає на зв’язування дроспіренону з білками сироватки. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7±1,21 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі крові є кислотна форма дроспіренону, що утворюється внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, який формується шляхом гідратації з подальшим сульфатуванням. Дроспіренон також є об’єктом окиснювального метаболізму, що каталізується CYP3A4. In vitro дроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Виведення. Метаболічний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Лише незначна кількість дроспіренону екскретується у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з калом та сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і калом – близько 40 годин.

Рівноважна концентрація. У період циклу терапії максимальна рівноважна концентрація дроспіренону у сироватці крові близько 70 нг/мл досягається приблизно через 8 днів терапія. Концентрація дроспіренону у сироватці крові збільшувалася приблизно в 3 рази внаслідок співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Особливі категорії хворих

Вплив на ниркову недостатність. При досягненні рівноважного стану у період терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та у групі жінок без розлади функції нирок спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі, ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. Терапія дроспіреноном добре переносилася жінками із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Терапія дроспіреноном не показала будь-якого клінічно значущого впливу на концентрації калію у сироватці крові.

Вплив на печінкову недостатність. У дослідженні використання разової дози кліренс дроспіренону при пероральному застосуванні знижувався приблизно на 50 % в осіб із помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Виявлене відхилення кліренсу дроспіренону в осіб із помірною печінковою недостатністю не обумовлювало будь-яких явних відмінностей відносно концентрації калію у сироватці крові. Навіть за наявності цукрового діабету та супутньої терапії спіронолактоном (два фактори, що можуть провокувати гіперкаліємію) не спостерігалося підвищення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься особами із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю).

Етнічна приналежність. Не спостерігалося клінічно значущої різниці у фармакокінетиці дроспіренону або етинілестрадіолу у жінок японської національності та європейців.

Етинілестрадіол

Абсорбція. При пероральному введенні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після використання 30 мкг пікова сироваткова концентрація 100 пкг/мл досягається протягом 1-2 годин. Етинілестрадіол піддається екстенсивному ефекту першого проходження, що залежить від індивідуальних відмінностей.

Абсолютна біодоступність складає близько 45 %.

Розподіл. Очікуваний об’єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 5 л/кг, а зв’язування з білками плазми крові – близько 98 %. Етинілестрадіол індукує синтез у печінці ГЗСГ, а також глобулінів, що зв’язують кортикоїдні гормони. При застосуванні 30 мкг етинілестрадіолу плазмова концентрація ГЗСГ збільшується від 70 до близько 350 нмоль/л.

Етинілестрадіол у невеликій кількості виділяється із грудним молоком (0,02 % дози).

Метаболізм. Етинілестрадіол значною мірою метаболізується у шлунково-кишковому тракті та при першому проходженні через печінку. Етинілестрадіол головним чином метаболізується шляхом ароматичного гідроксилювання із формуванням великої кількості гідроксильованих та етильованих метаболітів, які присутні як вільні метаболіти та кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний плазмовий кліренс етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є зворотнім інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також на основі механізму дії – інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол не виводиться у незміненому вигляді у значній кількості. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею та жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить близько 1 доби. Період напіввиведення метаболітів становить 20 годин.

Рівноважна концентрація. Рівноважна концентрація досягається протягом другої половини циклу терапії та сироватковий рівень етинілестрадіолу збільшується приблизно в 1,4-2,1 раза.

Доклінічні дані з безпеки.

У лабораторних тварин ефекти дроспіренону і етинілестрадіолу були обмежені тими, які асоціювалися з відомою фармакологічною дією. Зокрема, дослідження з виявлення резасібивної токсичності у тварин показали наявність видоспецифічних ембріотоксичного та фетотоксичного впливів. При експозиції, що перевищує таку у користувачів Ярина®, у деяких видів тварин спостерігали вплив на статеву диференціацію. Дослідження з оцінки екологічного ризику показали, що етинілестрадіол та дроспіренон потенційно можуть становити загрозу для водного середовища (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оральна контрацепція.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід використовувати за наявності хоча б одного із нижчезазначених станів. За умови якщо будь-який із цих станів виникає вперше у період використання КГК, прийом лікарського засобу слід одразу припинити.

• Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ).

o венозна тромбоемболія на даний час, зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами, або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));

o відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, така як резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну-III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

o великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості використання»);

o високий ризик венозної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості використання»).

• Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ).

o наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардія);

o розлади мозкового кровообігу на даний час або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад транзиторна ішемічна атака (TIA));

o відома спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, така як гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);

o мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

o високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості використання») або через наявність одного серйозного фактора ризику, такого як:

• цукровий діабет із судинними ускладненнями;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• тяжка дисліпопротеїнемія.
• Наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.
• Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.
• Наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).
• Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якого із компонентів лікарського засобу.
• Підозрювана або підтверджена вагітність.

Протипоказано одночасне використання лікарського засобу Ярина® з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір, з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для навколишнього середовища (див. розділ «Фармакологічна дія»). Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до локальних вимог.

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

• Вплив інших медикаментів на лікарський засіб Ярина®

Взаємодії ймовірні з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це призведе до збільшення кліренсу статевих гормонів, що в свою чергу викликає зміни характеру менструальної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів терапія. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни терапія індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове терапія

Жінки, які приймають медикаменти, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод, або інший метод контрацепції додатково до КОК. Бар’єрний метод слід використовувати протягом усього терміну терапія відповідним лікарським засобом і ще протягом 28 днів після припинення його використання. Якщо терапія розпочинається у період використання останніх таблеток КОК з упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КОК слід почати одразу після попередньої без звичного інтервалу без використання таблеток.

Довгострокове терапія

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КОК (зниження ефективності КОК через індукцію ферментів), наприклад:

барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; медикаменти, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і рослинні медикаменти, що містять екстракт звіробою (Hypericum perfiratum).

Діючі речовини із непостійним впливом на кліренс КОК:

При одночасному застосуванні з КОК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися із інформацією щодо медичного використання лікарського засобу для терапія ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно. За наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КОК (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез’ясованою.

Одночасне використання сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0,002 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу, що застосовувався одночасно, протягом 10 днів збільшувалося значення AUC_(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу у 2,7 та 1,4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1,4-1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні із комбінованим гормональним контрацептивом, що має у складі 0,035 мг етинілестрадіолу.

• Вплив лікарського засобу Ярина® на інші медикаменти

Оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм деяких діючих речовин. Відповідно, концентрації у плазмі крові та у тканинах можуть або підвищуватися (наприклад, циклоспорин), або знижуватися (наприклад, ламотриджин).

На підставі досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин та мідазолам як субстрати-маркери, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з іншими активними субстанціями, що індукуються цитохромом Р450, є малоймовірною.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, у свою чергу, викликає слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Фармакодинамічні взаємодії

У період клінічних досліджень із залученням хворих, які отримували медикаменти для терапія інфекцій вірусного гепатиту С (ВГС), що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з додаванням рибавірину або без такого, було виявлено підвищення рівня трансаміназ (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували медикаменти, що містять етинілестрадіол, зокрема і комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також за умови терапія глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігалося підвищення показника АЛТ у жінок, які приймали медикаменти, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділ «Коли не застосовують»).

Тому жінкам, які застосовують лікарський засіб Ярина®, потрібно тимчасово перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад контрацептиви, що містять тільки прогестаген, або негормональні методи) перед початком терапії із використанням зазначеної комбінації медикаментів. Використання лікарського засобу Ярина® можна відновити через 2 тижні після завершення терапії зазначеною комбінацією.

У хворих з нормальною функцією нирок одночасне використання дроспіренону та інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або нестероїдних протизапальних лікарський засібів (НПЗП) не показало значущого впливу на рівні калію сироватки крові. Однак одночасне використання лікарського засобу Ярина® та антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджувалося. У цьомза умови рівень калію у сироватці крові потрібно досліджувати протягом першого циклу терапія (див. також розділ «Особливості використання»).

Інші форми взаємодії

Лабораторні аналізи. Використання контрацептивних стероїдів може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, на концентрацію у плазмі транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, на концентрацію у плазмі фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, на показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах нормальних значень.

Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону в плазмі, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Рішення про призначення лікарського засобу Ярина® слід вживати з урахуванням індивідуальних факторів ризику, що існують на даний момент для жінки, у тому числі факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також ризику ВТЕ, пов’язаного з прийомом лікарського засобу Ярина®, порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Попередження

• За наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність використання лікарського засобу Ярина®.
• За умови загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутись до лікаря та визначити необхідність припинення прийому лікарського засобу Ярина®.
• За умови підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити використання КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).
• Циркуляторні розлади.

Ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Використання будь-яких КГК підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які їх застосовують, порівняно з тими, які їх не отримують. Медикаменти, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Використання інших медикаментів, таких як Ярина®, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про використання медикаментів, окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід вживати лише після обговорення з жінкою. Потрібно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, асоційований із використанням лікарського засобу Ярина®, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року використання. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні використання КГК після перерви у 4 тижні або довше.

У 2 з 10 000 жінок, які не приймають КГК та не є вагітними, розвивається ВТЕ протягом року. Однак у кожної окремої жінки ризик може бути значно вищим залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).

Встановлено¹, що з 10 000 жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, у 9 - 12 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року. Це порівнюється з показником 6² у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.

В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж звичайно очікується протягом вагітності або у післяпологовому періоді.

ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1-2 % випадків.

Кількість випадків ВТЕ на 10 000 жінок за один рік

¹ Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із використанням КГК, що містять левоноргестрел.

² У середньому 5-7 випадків на 10 000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику використання КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (близько 2,3 - 3,6 випадку).

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують КГК.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може бути значно вищим за наявності додаткових факторів ризику, особливо множинних (див. таблицю 1).

Використання лікарського засобу Ярина® протипоказане жінкам з множинними факторами ризику, що може підвищити ризик розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Коли не застосовують»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Коли не застосовують»).

Таблиця 1.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток та прогресування венозного тромбозу.

Потрібно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії у час вагітності, особливо протягом 6 тижнів після пологів (інформацію щодо вагітності та лактації див. у розділі «Використання в час вагітності або лактації»).

Прояви ВТЕ (тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії)

Жінкам слід порадити за умови появи нижчевказаних симптомів одразу звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами ТГВ можуть бути: однобічний набряк ноги та/або ступні або ділянки уздовж вени на нозі; біль або гіперчутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі, відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами ТЕЛА можуть бути: раптова задишка нез’ясованої етіології або прискорене дихання; раптовий кашель, можливо з кров’ю; раптовий біль у грудній клітці; переднепритомний стан або запаморочення; швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними або можуть бути неправильно інтерпретовані як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад як інфекції дихальних шляхів).

Інші прояви васкулярної оклюзії можуть включати раптовий біль, набряк, гострий живіт та незначне посиніння кінцівки.

При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями і яка може прогресувати до втрати зору. Інколи втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)

За даними епідеміологічних досліджень використання будь-яких КГК асоціюється із підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних ускладнень (транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть мати летальний наслідок.

Фактори ризику розвитку АТЕ

При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних ускладнень зростає у жінок із факторами ризику (див. таблицю 2). Використання лікарського засобу Ярина® протипоказане, якщо жінки мають один серйозний або множинні фактори ризику розвитку АТЕ, які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Коли не застосовують»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Коли не застосовують»).

Таблиця 2.

Фактори ризику розвитку АТЕ

Прояви АТЕ

Жінкам слід порадити за умови появи нижчезазаначених симптомів одразу звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути: раптове оніміння обличчя, слабкість або оніміння кінцівок, особливо одностороннє; раптове розлади ходьби, запаморочення, втрата рівноваги або координації; раптова сплутаність свідомості, розлади мовлення або розуміння; раптове погіршення зору на одне або обидва ока; раптовий, сильний або тривалий головний біль без визначеної причини; втрата свідомості або зомління з судомами або без них.

Транзиторний характер симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптомами інфаркту міокарда можуть бути: біль, дискомфорт, відчуття стиснення або тяжкості у грудній клітці, руці або нижче груднини; дискомфортне відчуття, що віддає у спину, щелепу, горло, руку, шлунок; відчуття переповнення шлунка, розлади травлення або ядуха; посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення; надзвичайна слабкість, тривожний стан або задишка; швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при довготривалому застосуванні КОК (> 5 років), проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад статеву поведінку, та інші фактори, наприклад папіломавірусну інфекцію людини.

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення використання КОК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, що застосовують нині або нещодавно застосовували КОК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути обумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК, так і біологічною дією КОК або поєднанням обох факторів. Відмічено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КОК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не вживав КОК.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КОК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки, що в окремих випадках призводили до небезпечної для життя пероральночеревної кровотечі. За умови виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або прояви пероральночеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати ймовірність наявності пухлини печінки при застосуванні КОК.

Використання КОК у високих дозах (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрію та яєчників. Залишається підтвердити, чи ці дані можуть стосуватися і низькодозових КОК.

Інші стани

Прогестиновий компонент лікарського засобу Ярина® є антагоністом альдостерону із калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків використання не очікується підвищення рівнів калію. У ході клінічних досліджень у деяких хворих із легкою та помірною нирковою недостатністю та одночасним використанням калійзберігаючих медикаментів рівні калію в сироватці крові дещо, але не суттєво, підвищувалися у період використання дроспіренону. Тому рекомендується контроль рівня калію у період першого циклу терапія пацієнткам із нирковою недостатністю. Вказаним пацієнткам також рекомендується перед початком використання лікарського засобу утримувати рівень калію сироватки крові не вище верхньої межі норми, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих медикаментів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом щодо цього розлади становлять групу ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КОК.

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у багатьох жінок, які приймають КОК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску спостерігається у поодиноких випадках. Негайне припинення прийому КОК необхідне лише у цих поодиноких випадках. За умови тривалої артеріальної гіпертензії або неможливості контролювати показники тиску за допомогою антигіпертензивних засобів, жінкам, які приймають КОК, слід припинити їх використання. Якщо це доцільно, використання КОК можна відновити після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у час вагітності та при застосуванні КОК, але їх взаємозв’язок із використанням естрогенів/прогестинів не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом, утворення жовчних каменів, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сіденхама, герпес вагітних, втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати прояви спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Метаболізм стероїдних гормонів може бути слабким у хворих із розладим функції печінки. Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення використання КОК, поки показники функції печінки не повернуться в межі норми та причинний зв'язок із КОК буде виключений.

При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, пов’язаного з холестазом, що раніше виникали у час вагітності або попереднього приймання статевих гормонів, використання КОК слід припинити.

Хоча КОК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим жінкам з діабетом, які приймають низькодозовані КОК (< 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет повинні уважно обстежуватися протягом використання КОК, особливо на початку терапія.

Випадки загострення епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися у період використання КОК.

Пригнічений настрій та депресія є добре відомими побічними явищами, які можуть виникнути на тлі використання гормональних контрацептивів (див. розділ «Небажані реакції»). Депресія може бути серйозним станом та є добре відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінкам слід порадити звернутися до лікаря при змінах настрою та появі симптомів депресії, в тому числі незабаром після початку прийому.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання у період використання КОК.

1 таблетка лікарського засобу має у складі 46 мг лактози. За наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози, за умови перебування на безлактозній дієті слід враховувати зазначену кількість лактози.

Консультації/медичне обстеження

Перед початком або відновленням прийому лікарського засобу Ярина^® рекомендується зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез), пройти повне медичне обстеження та виключити вагітність. Потрібно виміряти артеріальний тиск та провести медичне обстеження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Коли не застосовують») та особливості використання (див. розділ «Особливості використання»). Слід звернути увагу жінки на інформацію щодо венозного та артеріального тромбозу, у тому числі на ризик, який пов’язаний із використанням лікарського засобу Ярина®, порівняно з таким при застосуванні інших КГК, щодо симптомів ВТЕ та АТЕ, відомих факторів ризику та дій, які потрібно здійснити при підозрі на тромбоз.

Пацієнткам рекомендується уважно прочитати інструкцію для медичного використання лікарського засобу та дотримуватися рекомендацій, які містяться в ній.

Частота і характер оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.

Пацієнток потрібно попередити, що гормональні контрацептиви не захищають від зараження ВІЛ-інфекцією (СНІДом) та будь-яким іншим захворюванням, що передається статевим шляхом.

Зниження ефективності

Ефективність КОК може знижуватись за умови пропуску прийому таблетки (див. розділ «Спосіб використання та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб використання та дози») або при одночасному застосуванні інших медикаментів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади циклу

При прийомі КОК можуть спостерігатися нерегулярні кровотечі (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших кількох місяців. Якщо після 3 менструальних циклів такі кровотечі продовжуються, їх слід вважати серйозними.

Якщо нерегулярні кров’янисті виділення зберігаються або з’являються після періоду регулярних кровотеч, потрібно розглянути негормональні причини кровотеч та відповідні діагностичні заходи, включаючи обстеження з метою виключення наявності пухлин та вагітності. До діагностичних заходів можна включити кюретаж.

У деяких жінок може не настати кровотеча відміни у період перерви в прийомі лікарського засобу. За умови прийому КОК відповідно до вказівок розділу «Спосіб використання та дози» вагітність малоймовірна. Проте якщо прийом КОК відбувався нерегулярно до відсутності першої кровотечі відміни або якщо кровотечі відміни відсутні протягом двох циклів, перед продовженням використання КОК потрібно виключити вагітність.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність. Лікарський засіб протипоказаний до використання у час вагітності. За умови виникнення вагітності у період використання лікарського засобу Ярина® його прийом потрібно припинити одразу. Проте результати епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, матері яких приймали КОК до вагітності, так само, як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі КОК протягом вагітності.

Дослідження на тваринах показали наявність небажаних ефектів протягом вагітності та лактації (див. розділ «Фармакологічна дія»). На основі цих досліджень на тваринах не можна виключати небажані ефекти внаслідок гормональної дії діючих речовин. Однак загальний досвід використання КОК у час вагітності не свідчить про існуючий небажаний вплив у людини.

Наявні дані щодо прийому лікарського засобу у час вагітності занадто обмежені для того, щоб зробити висновки стосовно негативного впливу лікарського засобу Ярина^® на перебіг вагітності, здоров’я плода та новонародженого. На даний час немає жодних відповідних епідеміологічних даних.

При відновленні використання лікарського засобу Ярина^® слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання»).

Годування груддю. КОК можуть впливати на лактації, оскільки під їх впливом може зменшуватись кількість грудного молока, а також змінюватись його склад. Зважаючи на це, КОК не рекомендується вживати в період лактації. Невеликі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко у період використання КОК. Ці кількості можуть вплинути на дитину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводили досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. У жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви, не повідомлялося про вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Перорально.

Дозування.

Таблетки слід вживати регулярно приблизно в один і той самий час, запиваючи при потрібності невеликою кількістю рідини, у порядку, зазначеному на блістері. Лікарський засіб приймають по 1 таблетці на добу протягом 21 дня поспіль. Прийом таблеток з кожної наступної упаковки слід розпочинати після закінчення 7-денної перерви у прийомі лікарського засобу, у період якої зазвичай настає кровотеча відміни. Як правило, вона починається на 2-3-й день після прийому останньої таблетки і може не закінчитися до початку прийому таблеток з наступної упаковки.

Як розпочати використання лікарського засобу Ярина®

• Гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовувались

Прийом таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу (тобто в перший день менструальної кровотечі).

• Перехід з КОК, вагінального кільця або трансдермальної системи

Бажано прийняти першу таблетку лікарського засобу Ярина® наступного дня після прийому останньої активної таблетки (таблетки, що має у складі діючу речовину), але не пізніше наступного дня після перерви у прийомі таблеток або періоду використання таблеток, що не містять гормони, попереднього КОК. За умови використання вагінального кільця або трансдермального пластиру слід розпочати вживати лікарський засіб Ярина^® у день видалення засобу, але не пізніше дня, коли необхідне наступне використання цих медикаментів.

• Перехід з методу, що базується на застосуванні лише прогестогену («міні-пілі», ін’єкції, імпланти) або пероральноматкової системи з прогестогеном

Можна розпочати прийом лікарського засобу Ярина^® в будь-який день після припинення використання «міні-пілі» (за умови імпланту або пероральноматкової системи – в день їх видалення, за умови ін’єкції – замість наступної ін’єкції). Однак у всіх випадках рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому лікарського засобу.

• Після аборту в першому триместрі вагітності

Можна починати прийом лікарського засобу одразу ж. У такомза умови немає потрібності використовувати додаткові засоби контрацепції.

• Після пологів або аборту в другому триместрі

Рекомендується розпочинати прийом лікарського засобу Ярина® з 21-28-го дня після пологів або аборту в другому триместрі вагітності. При пізнішому початку прийому таблеток рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Проте якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком використання лікарського засобу слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації.

Для жінок, які годують, груддю див. розділ «Використання в час вагітності або лактації».

Що робити за умови пропуску прийому таблетки

Якщо запізнення у прийомі будь-якої таблетки не перевищує 12 годин, контрацептивна дія лікарського засобу не знижується. Пропущену таблетку потрібно прийняти одразу, як тільки це з’ясувалося. Наступну таблетку з цієї упаковки потрібно вживати у звичний час.

Якщо запізнення з прийомом таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист може знизитися. У такомза умови можна керуватися двома основними правилами:

1. Перерва у прийомі таблеток ніколи не може становити більше ніж 7 днів.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього у повсякденному житті слід керуватися нижчезазначеними рекомендаціями:

§ 1 -й тиждень

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують вживати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. За умови якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати ймовірність настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у прийомі лікарського засобу, тим більший ризик вагітності.

§ 2-й тиждень

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, як тільки жінка згадає про пропуск, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують вживати таблетки у звичний час. За умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів перед пропуском немає потрібності використовувати додаткові протизаплідні засоби. Однак при пропуску більше ніж однієї таблетки рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

§ 3-й тиждень

Ризик зниження надійності зростає при наближенні 7-денної перерви у прийомі таблеток. Однак при дотриманні нижчезазначеної схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися одного з нижченаведених варіантів, то не виникне потрібності використання додаткових контрацептивних засобів за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до пропуску. Якщо це не так, рекомендується дотримуватися першого з нижченаведених варіантів і використовувати додаткові застережні методи протягом наступних 7 днів.

1. Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, як тільки жінка згадає про пропуск, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують вживати таблетки у звичний час. Таблетки з наступної упаковки слід почати вживати одразу ж після закінчення попередньої, тобто не повинно бути перерви у прийомі таблеток з двох упаковок. Малоймовірно, що у жінки почнеться кровотеча відміни до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча у період прийому таблеток може спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча.

2. Можна також припинити прийом таблеток з поточної упаковки. В такомза умови перерва у застосуванні лікарського засобу повинна становити до 7 днів, включаючи дні пропуску прийому таблеток; прийом таблеток слід почати з наступної упаковки.

Якщо після пропуску в прийомі таблеток відсутня кровотеча відміни протягом першої планової перерви в прийомі лікарського засобу, то ймовірна вагітність.

Рекомендації за умови розладів з боку шлунково-кишкового тракту

За умови тяжких розладів з боку шлунково-кишкового тракту (таких як блювання або діарея) ймовірне неповне всмоктування лікарського засобу; у такомза умови слід використовувати додаткові засоби контрацепції. Якщо блювання розпочалося упродовж 3-4 годин після прийому лікарського засобу якнайшвидше потрібно прийняти нову (замісну) таблетку. Наступну таблетку, якщо можливо, слід прийняти протягом 12 годин в рамках режиму звичайного прийому таблетки. Якщо минуло більше 12 годин, прийнятною є рекомендація, наведена вище у розділі «Спосіб використання та дози» підпункт «Що робити за умови пропуску прийому таблетки». Якщо жінка не хоче змінювати свій графік використання таблеток, їй потрібно прийняти додаткову таблетку(и) з наступної упаковки.

Як відтермінувати настання кровотечи відміни

Щоб затримати кровотечу відміни, слід продовжувати вживати таблетки лікарського засобу Ярина® із нової упаковки і не робити перерви у застосуванні лікарського засобу. За бажанням термін прийому можна продовжити аж до закінчення таблеток із другої упаковки. При цьому можуть спостерігатися проривна кровотеча або кровомазання. Зазвичай використання лікарського засобу Ярина® відновлюють після 7-денної перерви у прийомі таблеток.

Щоб змістити час настання кровотечі відміни на інший день тижня, рекомендується скоротити перерву в прийомі таблеток на стільки днів, на скільки бажано. Слід зазначити, що чим коротшою буде перерва, тим частіше спостерігається відсутність кровотечі відміни та проривна кровотеча або кровомазання протягом прийому таблеток з другої упаковки (як і за умови затримки настання кровотечі відміни).

Додаткова інформація щодо особливих груп пацієнток

Пацієнтки літнього віку. Лікарський засіб не призначають після настання менопаузи.

Пацієнтки з печінковою недостатністю. Лікарський засіб Ярина^® протипоказаний до використання жінкам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Коли не застосовують» та «Фармакологічна дія»).

Пацієнтки з нирковою недостатністю. Лікарський засіб Ярина^® протипоказаний до використання жінкам із тяжкою нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю (див. розділи «Коли не застосовують» та «Фармакологічна дія»).

Діти.

Лікарський засіб Ярина^® показаний для використання тільки після настання менархе. На основі епідеміологічних даних, зібраних більше ніж у 2000 підлітків віком до 18 років, немає даних, що показують різницю у безпеці та ефективності використання у цій групі пацієнток порівняно з жінками віком від 18 років.

На сьогодні немає жодних даних клінічних досліджень щодо передозування таблеток лікарського засобу Ярина^®. Як свідчить загальний досвід використання КОК, при передозуванні може спостерігатися нудота, блювання та кровотеча відміни. Кровотеча відміни може спостерігатися у дівчат навіть до настання менархе за умови ненавмисного/випадкового використання лікарського засобу. Спеціального антидоту не існує, терапія повинно бути симптоматичним.

Щодо серйозних побічних реакцій у пацієнток, які застосовують КОК, див. також розділ «Особливості використання». Нижчезазначені небажані реакції спостерігалися у період використання лікарського засобу Ярина^® (див. таблицю 3).

Таблиця 3.

Небажані реакції, що спостерігалися у період використання лікарського засобу Ярина^®.

Опис окремих побічних реакцій

У жінок, які приймали КГК, спостерігався підвищений ризик розвитку венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних явищ, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та ТЕЛА, які детальніше описані у розділі «Особливості використання».

Нижчезазначені серйозні небажані реакції спостерігалися у жінок, які застосовують КОК, що також були описані у розділі «Особливості використання»:

• венозні тромбоемболічні розлади;
• артеріальні тромбоемболічні розлади;
• артеріальна гіпертензія;
• пухлини печінки;
• розвиток або загострення захворювань, зв’язок яких із прийомом КОК не з’ясований остаточно: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сіденхама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця;
• хлоазма;
• гострі або хронічні розлади функції печінки, що можуть потребувати припинення використання КОК, доки показники функції печінки не повернуться до норми;

Небажані реакції, що спостерігалися у пацієнток, які застосовували КОК: емоційна лабільність, депресія; втрата лібідо; венозні та артеріальні тромбоемболічні явища, що включають оклюзію периферичних глибоких вен, тромбоз та емболію легеневих судин, інфаркт міокарда, інсульт (у т.ч. геморагічний, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака); еритема.

Інші небажані реакції, що пов’язані з групою комбінованих оральних контрацептивів, також зазначені у розділах «Коли не застосовують» та «Особливості використання» (у т. ч. втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, гіпертригліцеридемія та підвищений ризик розвитку панкреатиту, утворення жовчних каменів, зміни толерантності до глюкози або вплив на периферичну резистентність до інсуліну, жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом, реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку).

Частота діагностування раку молочної залози дещо підвищується серед жінок, які застосовують КОК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностування раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КОК, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Взаємозв’язок із використанням КОК невідомий. Дивись також розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання».

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії може виникнути внаслідок взаємодії інших медикаментів (індукторів ферментів) із оральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає ймовірність здійснювати контроль за співвідношенням користі/ризику при застосуванні медикаментів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані небажані реакції.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

За рецептом.

Дозвіл на випуск серії:

Байєр АГ / Bayer AG

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлін, Німеччина / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.