Серміон таблетки, в/плів. обол. по 30 мг №30 (15х2)

діюча речовина: ніцерголін;

1 таблетка включає ніцерголіну 30 мг;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфату дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, натрію карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 6000, заліза оксид жовтий (Е 172), силікон.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті непрозорою плівковою оболонкою жовтого кольору.

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Периферичні вазодилататори. Алкалоїди ріжків. Ніцерголін. Код АТХ С04А Е02.

Фармакодинаміка.

Ніцерголін є похідним ерголіну з альфа-1-адренергічною блокуючою активністю, у разі його парентерального застосування. Після перорального застосування ніцерголін піддається швидкому та значному метаболізму з утворенням ряду метаболітів, за рахунок яких також спостерігається активність на різних рівнях центральної нервової системи.

При пероральному застосуванні Серміон^® проявляє численні нейрофармакологічні ефекти: він не тільки підвищує надходження та споживання глюкози в мозку, підсилює біосинтез білка та нуклеїнових кислот, але також впливає на різні нейротпошкодженьсмітерні системи.

Серміон^® поліпшує церебральні холінергічні функції у старих тварин. Тривале застосування ніцерголіну у старих щурів перешкоджало пов’язаному з віком зниженню рівня ацетилхоліну (у корі головного мозку та у смугастому тілі), а також призводило до зменшення вивільнення ацетилхоліну (у гіпокампі) в умовах in vivo. Після тривалого перорального застосування препарату Серміон^® також спостерігалося підвищення активності холін-ацетилтпошкодженьсферази та щільності мускаринових рецепторів. Більш того, у довартоженнях як in vitro, так і in vivo ніцерголін істотно знижував активність ацетилхолінестерази. У цих експериментальних довартоженнях нейрохімічні ефекти спостерігалися одночасно зі стійким поліпшенням поведінкових реакцій. Наприклад, у тесті з лабіринтом у зрілих тварин, яким застосовували Серміон^® протягом тривалого часу, спостерігали розвиток реакцій, схожих на реакції у молодих тварин.

Під час застосування препарату Серміон^® у тварин також вдалося зменшити прояви недостатності когнітивної функції, яка була індукована кількома агентами (гіпоксією, електро-конвульсивною терапією (ЕКT), скополаміном). Пероральне застосування препарату Серміон^® у низьких дозах збільшує метаболізм дофаміну у зрілих тварин, зокрема у мезолімбічній ділянці, імовірно, шляхом модуляції дофамінергічних рецепторів. Серміон^® поліпшує механізми тпошкодженьсдукції сигналів у клітинах у зрілих тварин. Як при одноразовому, так і при тривалому пероральному застосуванні препарату спостерігалося підвищення метаболізму базального та агоністчутливого фосфоінозитиду. Серміон^® також підвищує активність і перенесення до ділянки мембпошкодженьи кальційзалежних ізоформ протеїнкінази С. Ці ферменти беруть участь у механізмі секреції розчинного амілоїдного попередника протеїну, що призводить до посилення його вивільнення і до зниження продукції патологічного бета-амілоїду, що було продемонстровано на культурі людської нейробластоми.

Завдяки своєму антиоксидантному ефекту і здатності активізувати ферменти детоксикації Серміон^® запобігає загибелі нервових клітин, спричинену оксидантним стресом і апоптозом. Серміон^® послаблює вікове зменшення експресії мРНК нейрональної синтази оксиду азоту, що також може впливати на поліпшення когнітивної функції.

Довартоження фармакодинаміки в людини були проведені з використанням методик комп’ютерної ЕЕГ за участю добровольців молодого та старшого віку, а також пацієнтів літнього віку з когнітивними розладами. Серміон^® нормалізував результати ЕЕГ у пацієнтів літнього віку і дорослих пацієнтів молодшого віку в умовах гіпоксії, підвищуючи α- і β-активності і знижуючи δ- і θ-активності. У пацієнтів з деменцією легкого або помірного ступеня та різного походження (сенільна деменція альцгеймерівського типу та мультиінфарктна деменція) при довготривалому застосуванні препарату Серміон^® (протягом 2–6 місяців) спостерігалися позитивні зміни викликаного потенціалу та відповіді на подразнення; ці зміни корелюють з покращенням клінічних симптомів. З огляду на вищевказане, очевидно, що ніцерголін діє шляхом модуляції з широким спектром клітинних і молекулярних механізмів, що беруть участь у патогенезі деменції. У подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних довартоженнях брало участь більше 1500 пацієнтів із деменцією (альцгеймерівського типу, судинною та змішаного типу), які отримували ніцерголін у дозі 60 мг на добу або плацебо. Після довгострокового лікування ніцерголіном спостерігалося тривале зменшення проявів когнітивних і поведінкових порушень, пов’язаних із деменцією. Покращення стану пацієнтів з’являлося через 2 місяці лікування і утримувалося протягом одного року лікування.

Препарат позитивно впливає на рівень уваги, концентрацію і емоційний стан. Препарат сприятливо впливає не тільки на когнітивну діяльність, але також на порушення настрою та поведінки.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального застосування ніцерголін швидко і майже повністю всмоктується. Максимальний показник радіоактивності після прийому здоровими добровольцями низьких доз (4–5 мг) H³-міченого ніцерголіну визначався через 1,5 години. Однак після перорального застосування терапевтичних доз (30 мг) C¹⁴-міченого ніцерголіну здоровими добровольцями максимальний показник радіоактивності у сироватці крові відзначався через 3 години після прийому дози. Після перорального застосування ніцерголіну (15 мг) у здорових добровольців площа під кривою радіоактивності сироватки крові становила 81 % та 6 % від значення, розрахованого для двох основних метаболітів ніцерголіну – MDL і MMDL відповідно. Пікові концентрації MDL у плазмі крові досягалися приблизно через 3–5 годин після однократного або багаторазового застосування таблетки 30 мг. Пікова концентрація MMDL у плазмі крові досягалася приблизно через 0,5–1 годину після однократного застосування таблетки 30 мг.

Абсолютна біодоступність ніцерголіну після перорального застосування становить приблизно 5 % внавартоок ефекту першого проходження. За результатами визначення рівнів головного метаболіту MDL було встановлено, що в здорових добровольців після перорального застосування дози 30–60 мг фармакокінетика ніцерголіну є лінійною. Після однократного перорального застосування ніцерголіну в дозі 30 мг значного впливу їжі на фармакокінетику MDL та MMDL визначено не було.

Розподіл. Розподіл препарату у тканинах швидкий і широкий, що відображається короткою фазою розподілу радіоактивності сироватки крові. Об’єм розподілу ніцерголіну в центральному компартменті (приблизно розрахований шляхом ділення дози на концентрацію ніцерголіну в плазмі крові в першому періоді для взяття зразка після внутрішньовенного введення номінальної дози 2 мг) є порівняно високим (224 л), що потенційно відображає розподіл ніцерголіну в клітинах крові та/або тканинах. Ніцерголін із високою спорідненістю зв’язується з білками плазми крові людини, при цьому спорідненість з a-кислим глікопротеїном у чотири рази вища, ніж з альбуміном сироватки крові. Відсоток зв’язування є відносно постійним, коли концентрація ніцерголіну збільшується від 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Обидва метаболіти ніцерголіну, MDL та MMDL, характеризуються низькими рівнями зв’язування, приблизно 14,7 % та 34,7 % відповідно, у діапазоні концентрацій 50–200 нг/мл.

Метаболізм та екскреція. Переважним чином препарат виділяється із сечею. Протягом 120 годин після застосування приблизно 82 % загальної кількості міченого радіоізотопом ніцерголіну виводиться нирками, а 10 % — із калом. Ніцерголін зазнає значного метаболізму переважно шляхом гідролізу ефірних зв’язків з утворенням MMDL, а потім – MDL шляхом деметилювання (за допомогою каталітичної дії ізоферменту CYP2D6). Тому фармакокінетика ніцерголіну і його метаболітів зазнає впливу в пацієнтів із генетичним дефіцитом CYP2D6. Активні метаболіти, що утворюються (MMDL та MDL), кон’югують із глюкуроновою кислотою. Частка головного метаболіту MDL становить 51 % загальної дози та 76 % радіоактивності, визначеної в сечі після перорального застосування дози 15 мг. Середнє значення кінцевого періоду напіввиведення MDL знаходиться у діапазоні приблизно 11–20 годин.

Особливі популяції пацієнтів. Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику ніцерголіну оцінювали в пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну (Clcr) 60–80 мл/хв), середнього (Clcr 30–50 мл/хв) та тяжкого (Clcr 10–25 мл/хв) ступеня. У пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (n=5), середнього (n=5) та тяжкого (n=4) ступеня спостерігалися значні відмінності в кількості MDL, який виводився із сечею в межах 120 годин після перорального застосування ніцерголіну в дозі 30 мг (38,1 %, 42,6 % та 25,7 % введеної дози відповідно); для MMDL відповідні значення становили 1,7 %, 0,6 % та 0,2 %. У пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня було визначено значне зменшення виведення MDL із сечею порівняно з іншими двома групами. Крім того, у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня спостерігалося середнє зменшення виведення MDL із сечею (0–72 години) на 32 %, 32 % та 59 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які брали участь в іншому довартоженні із застосуванням таблеток по 30 мг.

Фармакокінетика ніцерголіну у пацієнтів із порушенням функції печінки не довартожувалася.

Фармакокінетика ніцерголіну не довартожувалася у дітей.

Вплив віку (у пацієнтів літнього віку) на фармакокінетику ніцерголіну повністю не вивчений.

Постінсультні стани, судинна деменція (мультиінфарктна деменція), дегенеративні стани, пов’язані із деменцією (сенільна і пресенільна деменція типу Альцгеймера, деменція при хворобі Паркінсона).

Підвищена чутливість до ніцерголіну, до алкалоїдів ріжків або до будь-якого іншого компонента препарату. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда, гостра кровотеча, ортостатична гіпотензія, тяжка брадикардія.

Препарат варто застосовувати з обережністю разом із:

гіпотензивними засобами: ніцерголін може підсилювати їхню дію. Ніцерголін може підсилювати вплив бета-адреноблокаторів на серце;

симпатоміметиками (альфа- та бета-): ніцерголін може чинити антагоністичну дію щодо судинозвужувального ефекту симпатоміметичних засобів внавартоок блокування альфа-адренергічних рецепторів (див. розділ «Особливості застосування»);

лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6: оскільки ніцерголін метаболізується ізоферментом CYP2D6, не можна виключати можливість взаємодій з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються тим самим шляхом;

антиагрегантами та антикоагулянтами (наприклад з ацетилсаліциловою кислотою): підсилює вплив на гемостаз, внавартоок чого може збільшуватися час кровотечі;

лікарськими засобами, які впливають на метаболізм сечової кислоти: ніцерголін може призводити до безсимптомного підвищення концентрацій сечової кислоти в плазмі крові.

Довартоження з однократним або багаторазовим застосуванням ніцерголіну виявили, що ніцерголін може знижувати систолічний артеріальний тиск та значно меншою мірою ‒ діастолічний артеріальний тиск у пацієнтів із нормальним артеріальним тиском і пацієнтів із підвищеним артеріальним тиском. Ці ефекти можуть варіювати, оскільки інші довартоження не виявили змін систолічного або діастолічного артеріального тиску.

Пацієнтам, які приймають ніцерголін, варто з обережністю застосовувати симпатоміметики (агоністи альфа- та бета-рецепторів) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат варто з обережністю застосовувати пацієнтам з гіперурикемією або подагрою в анамнезі та/або під час супутнього лікування препаратами, що можуть впливати на метаболізм та екскрецію сечової кислоти (див. розділ «Побічні реакції»).

Виникнення фіброзу (наприклад фіброзу легень, серця, серцевих клапанів і ретроперитонеального фіброзу) асоціювалося із застосуванням деяких алкалоїдів ріжків, яким притаманна агоністична активність до 5-HT_2β-рецепторів серотоніну.

Повідомлялося про виникнення симптомів ерготизму (включаючи нудоту, блювання, діарею, абдомінальний біль і звуження периферичних судин) при застосуванні деяких алкалоїдів ріжків та їхніх похідних.

Перед призначенням цього класу лікарських засобів лікарям потрібно ознайомитися з ознаками передозування ріжків.

Лікарський засіб Серміон^®, таблетки по 30 мг, включає менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку. Пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, можна проінформувати, що цей лікарський засіб практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ніцерголін не чинить токсичної дії на репродуктивну функцію вагітних самок щурів та кролів. Клінічних довартожень за участю вагітних жінок не проводилося. З огляду на схвалені показання, застосування ніцерголіну вагітними жінками та жінками, які годують груддю, малоймовірне. Під час вагітності ніцерголін варто застосовувати лише в тих випадках, коли потенційна користь для пацієнтки переважає потенційні ризики для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає ніцерголін у грудне молоко, тому Серміон^® не варто застосовувати жінкам, які годують груддю.

Фертильність

У довартоженні на щурах ніцерголін не впливав на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотпошкодженьспортом або іншими механізмами.

Хоча клінічні ефекти препарату Серміон^® використовують для покращення уваги та концентрації, його вплив на здатність керувати тпошкодженьспортними засобами та працювати з іншими механізмами при цьому ніколи не вивчався. Тому потрібно з обережністю проводити лікування, беручи до уваги основне захворювання пацієнтів. Під час керування тпошкодженьспортними засобами або роботи з іншими механізмами варто враховувати те, що час від часу може виникати запаморочення або сонливість (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендована добова доза – 1 таблетка 1 або 2 рази на добу (30‒60 мг). Зазвичай добова доза для дорослих становить 30 мг. Тимчасово її можна збільшити до 60 мг.

За результатами довартожень фармакокінетики і переносимості пацієнтам літнього віку корекцію дози препарату проводити не потрібно.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Оскільки екскреція нирками є головним шляхом виведення (80 %) ніцерголіну та його метаболітів, для пацієнтів із порушенням функції нирок (рівень креатиніну в сироватці крові ≥ 2 мг/мл) рекомендовано зменшити дозу (див. розділ «Фармакокінетика»). Ефект лікування проявляється поступово. Оскільки зазвичай терапія здійснюється впродовж тривалого часу, щонайменше через кожні 6 місяців лікар має оцінювати доцільність продовження лікування.

Діти. Безпека і ефективність застосування ніцерголіну дітям не встановлені. Доступних даних немає.

При застосуванні високих доз ніцерголіну можливе тимчасове зниження артеріального тиску. Зазвичай такий стан не потребує спеціального лікування, достатньо полежати кілька хвилин. У виняткових випадках вираженої недостатності мозкового і серцевого кровообігу доцільним є застосування симпатоміметиків і постійний контроль артеріального тиску.

Категорії частоти виражені як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (частоту не можна встановити за наявними даними).

У кожній групі частоти побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Психічні розлади. Нечасто: тривожне збудження, сплутаність свідомості, безсоння.

Розлади з боку нервової системи. Нечасто: сонливість, запаморочення, головний біль; частота невідома: відчуття жару^*.

Розлади з боку судин. Нечасто: артеріальна гіпотензія, гіперемія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Часто: відчуття дискомфорту у животі; нечасто: діарея, нудота, запор.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Нечасто: свербіж; частота невідома: висипання^*.

Загальні розлади та реакції у місці введення. Невідомо: фіброз*.

Результати довартожень. Нечасто: підвищення концентрації сечової кислоти в крові.

^*Оцінка частоти побічних реакцій базувалася на довартоженнях в Комплексному резюме з безпеки (реакції, що виникли після початку лікування з будь-якої причини). Цей об’єднаний аналіз безпеки включає дані восьми (8) подвійно сліпих контрольованих довартожень за участю пацієнтів з легкою або помірною деменцією, серед яких 1246 пацієнтів приймали ніцерголін. «Правило трьох» не застосовувалося, оскільки в базі даних Комплексного резюме з безпеки ніцерголіну було менше 3000 пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період є важливим заходом. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування препарату. Лікарям пропонується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Тримати за температури не вище 25 °C.

По 15 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Італія С.р.л./Pfizer Italia S.r.l.

Локаліта Маріно дель Тронто ‒ 63100 Асколі Пісено (АП), Італія/Localita Marino del Tronto ‒ 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.