Синерпен порошок для р-ну д/інф. по 30 мл №1 у флак.

діючі речовини: іміпенем і циластатин натрію;

1 флакон містить іміпенем (стерильний) 530,10 мг еквівалентно безводному іміпенему 500 мг; циластатину натрієва сіль (стерильна) 530,70 мг еквівалентно циластатину 500 мг;

допоміжна речовина: натрію гідрокарбонат.

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або блідо-жовтого кольору порошок.

Антибактеріальні засоби для системного використання. Іміпенем та інгібітор ферменту. Код АТХ J01D H51.

Фармакодинаміка.

СИНЕРПЕН складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків – тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітору ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему у сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему і циластатину натрію у лікарському засобі СИНЕРПЕН становить 1:1.

Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується будь-яким із вивчених антибіотиків.

СИНЕРПЕН показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. СИНЕРПЕН проявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, зокрема до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню лікарським засобом СИНЕРПЕН.

СИНЕРПЕН не показаний для лікування менінгіту.

СИНЕРПЕН є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і разом з новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії відносно грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалася лише у b-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності лікарського засобу СИНЕРПЕН охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, стійких, як правило, до інших антибіотиків.

СИНЕРПЕН ефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості b-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр лікарського засобу СИНЕРПЕН ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює всі клінічно важливі патогенні мікроорганізми. До мікроорганізмів, щодо яких СИНЕРПЕН зазвичай ефективний in vitro, належать:

Грамнегативні аеробні бактерії

*Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі до лікарського засобу СИНЕРПЕН.

Грампозитивні аеробні бактерії

Види Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, види Nocardia, види Pediococcus, Staphylococcus aureus (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Staphylococcus epidermidis (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus групи С, Streptococcus групи G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (включаючи α- та γ-гемолітичні штами). Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи нечутливі до лікарського засобу СИНЕРПЕН.

Грамнегативні анаеробні бактерії

Види Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, види Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (раніше Bacteroides bivius), Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (раніше Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (раніше Bacteroides melaninogenicus), види Veillonella.

Грампозитивні анаеробні бактерії

Види Actinomyces, види Bifidobacterium, види Clostridium, Clostridium perfringens, види Eubacterium, види Lactobacillus, види Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, види Peptococcus, види Peptostreptococcus, види Propionibacterium (включаючи P. acnes).

Інші

Дослідження in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами відносно деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців внутрішньовенна інфузія лікарського засобу СИНЕРПЕН у дозі 500 мг упродовж 20 хвилин призводила до пікових рівнів іміпенему у плазмі крові від 21 до 58мкг/мл. Період напіввиведення іміпенему з плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі впродовж 10 годин, і подальшого виведення лікарського засобу з сечею не спостерігалося. При застосуванні лікарського засобу СИНЕРПЕН за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему у плазмі крові або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне використання лікарського засобу СИНЕРПЕН і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівнів у плазмі крові і напіввиведення іміпенему з плазми крові. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується у нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення у сечі було в діапазоні від 5 % до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях – 15-20 %. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20 %.

Циластатин – специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє використання іміпенему і циластатину дає змогу досягнути терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі крові. Пікові рівні циластатину у плазмі крові після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії лікарського засобу СИНЕРПЕН у дозі 500 мг знаходилися у діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Період напіввиведення циластатину з плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно

70–80 % дози циластатину впродовж 10 годин після використання СИНЕРПЕНУ виводиться у незміненому вигляді з сечею. Після цього циластатин не виявлявся у сечі. Приблизно 10 % виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівняну з такою материнського лікарського засобу. Сумісне використання лікарського засобу СИНЕРПЕН і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня у плазмі крові і періоду напіввиведення циластатину, але не мало впливу на відновлення циластатину з сечею.

Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

Після одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу СИНЕРПЕН 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9, та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL 50–80 мл/хв/1,73 м²), помірною (CrCL 30– <50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL <30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL >80 мл/хв/1,73 м²), а площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу СИНЕРПЕН 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення із сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються разом зі зниженням ниркової функції після внутрішньовенного введення лікарського засобу СИНЕРПЕН. Коригування дози необхідне для пацієнтів з порушенням функцій нирок.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому коригування дози для пацієнтів із печінковою недостатністю не рекомендоване.

Діти.

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45 % вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іміпенему після використання дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30 % вищою, ніж експозиція у дорослих, які отримували дозу 500 мг/500 мг. При вищій дозі експозиція після використання 25/25мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9 % вищою порівняно з експозицією у дорослих, які отримували дозу в 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу СИНЕРПЕН 500 мг/500 мг, що вводилася впродовж 20 хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91 ± 7 хвилин та 69 ± 15 хвилин. Багаторазове дозування не мало впливу на фармакокінетику іміпенему або циластатину і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину.

Лікування у дорослих та дітей віком від 1 року інфекцій, спричинених чутливими до лікарського засобу мікроорганізмами:

• внутрішньочеревні інфекції;
• інфекції нижніх дихальних шляхів (тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та вентиляторасоційовану пневмонію);
• інтранатальні та післяпологові інфекції;
• ускладнені інфекції сечостатевої системи;
• ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;
• інфекції кісток і суглобів;
• септицемія;
• ендокардит.

Лікарський засіб СИНЕРПЕН можна використовувати при лікуванні пацієнтів із нейтропенією, що супроводжується гарячкою, імовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування пацієнтів із бактеріємією, що асоційована або імовірно асоційована з будь-якою з вищевказаних інфекцій.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу, інших лікарських засобів карбапенему, гострі прояви підвищеної чутливості (наприклад, анафілактичні реакції, реакції шкіри тяжкого ступеня) до інших бета-лактамних антибіотиків (наприклад, до пеніциліну або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У пацієнтів, які застосовували ганцикловір разом із лікарським засобом СИНЕРПЕН для внутрішньовенного використання, відзначалися генералізовані судоми. Ці лікарські засоби можна використовувати сумісно тільки в разі, якщо очікувана користь від використання переважає можливий ризик.

У ході постмаркетингових досліджень повідомляли про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові при сумісному застосуванні з карбапенемами, а у деяких випадках повідомляли про раптові судоми. Тому не рекомендовано одночасне використання іміпенему та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату і слід розглянути можливість призначення альтернативної терапії антибактеріальними або протисудомними лікарськими засобами (див. розділ «Особливості використання»).

Пероральні антикоагулянти

Одночасне використання антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та загального статусу пацієнта, тому важко оцінити роль антибіотика у збільшенні міжнародного нормалізованого відношення (INR). Рекомендовано проводити частий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (INR) під час та після супутнього використання антибіотиків з пероральним засобом проти зсідання крові.

Супутнє використання лікарського засобу СИНЕРПЕН та пробенециду призводило до мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі крові та періоду напіввиведення іміпенему з плазми крові. Виведення із сечею активного (незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до 60 % дози, коли лікарський засіб СИНЕРПЕН використовувався з пробенецидом. Супутнє

використання лікарського засобу СИНЕРПЕН та пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі крові та період напіввиведення циластатину, але не мало ніякого ефекту на виведення циластатину з сечею.

Особливості використання.

Відомі деякі клінічні та лабораторні дані, які вказують на часткову перехресну алергенність лікарського засобу СИНЕРПЕН та інших b-лактамних антибіотиків, пеніцилінів та цефалоспоринів. Тяжкі реакції (включаючи анафілаксію) спостерігаються при застосуванні більшості

• лактамних антибіотиків. Найвірогідніше такі реакції можуть виникнути у осіб з чутливістю до численних алергенів в анамнезі. Перед початком терапії лікарським засобом слід ретельно вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів, пеніцилінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів. Якщо під час використання лікарського засобу розвинулася алергічна реакція, лікарський засіб слід відмінити і вжити відповідних заходів. Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

У період лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функції печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова недостатність і блискавичний гепатит).

Пацієнтам з існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки у період лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози. У період лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба Кумбса.

Перед будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для життя пацієнта. Крім того, слід дотримуватися з обережністюсті через обмежену чутливість певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та м’яких тканин) до іміпенему/циластатину. Використання іміпенему/циластатину є доцільним для лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що найімовірніший патоген (-и) є придатним (-и) для такого лікування. Супутнє використання данного засобу проти стійкого до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена участь MRSA-інфекцій при затверджених показаннях.

Не рекомендовано одночасне використання іміпенему/циластатину та вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє використання аміноглікозиду може бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях.

Розвиток антибіотик-асоційованого коліту та псевдомембранозного коліту був зареєстрований як ускладнення при застосуванні майже всіх антибіотиків; форми його можуть бути від легких до таких, що загрожують життю пацієнта. Через це антибіотики потрібно з обережністю призначати пацієнтам, в анамнезі яких виявляються шлунково-кишкові захворювання, особливо коліти. Важливо пам’ятати про можливість розвитку псевдомембранозного коліту, коли у пацієнта в ході лікування антибіотиками розвивається діарея. Слід розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і використання специфічного лікування Clostridium difficile. Не рекомендовано призначати лікарські лікарські засоби, які інгібують перистальтику.

Лікарський засіб СИНЕРПЕН не рекомендований для лікування менінгіту.

Іміпенем-циластатин накопичується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Якщо дозу не відкореговано з урахуванням функції нирок, можуть бути побічні реакції з боку ЦНС.

Як і при терапії іншими антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні лікарського засобу СИНЕРПЕН описані такі побічні ефекти з боку ЦНС як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функцій нирок та маси тіла. Зазвичай подібні розлади відзначалися у пацієнтів з ураженням ЦНС (травмами головного мозку або нападами судом в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких можлива кумуляція лікарського засобу в організмі. У зв’язку із цим, особливо для подібних хворих, вкрай потрібно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму. Терапію протисудомними лікарськими засобами потрібно продовжити хворим із судомами в анамнезі.

Особливо уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими факторами ризику судом або, які отримують супутнє лікування лікарськими лікарськими засобами для зниження інтенсивності судом.

Якщо в процесі лікування лікарським засобом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнтам слід пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, то дозу лікарського засобу СИНЕРПЕН потрібно зменшити або зовсім відмінити лікарський засіб.

СИНЕРПЕН не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, за винятком тих випадків, коли через 48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, СИНЕРПЕН рекомендовано тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом.

Лікарський засіб СИНЕРПЕН 500 мг/500 мг містить 37,6 мг натрію (1,6 мЕкв.), що слід враховувати при застосовуванні його пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій (безсольовій) дієті.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Адекватні і добре контрольовані дослідження використання лікарського засобу вагітним жінкам не проводилися.

У ході досліджень на вагітних мавпах було виявлено репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Використовувати лікарський засіб Синерпен під час вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю.

Іміпенем та циластатин екскретуються у невеликих кількостях у грудне молоко. У разі потрібності використання лікарського засобу слід зважити користь від годування груддю для дитини та потенційний ризик для дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом та механізмами не проводилися. Однак, деякі побічні явища (зокрема галюцинації, сонливість, запаморочення та вертиго), пов’язані із застосуванням лікарського засобу, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

У пацієнтів, які застосовували ганцикловір разом із лікарським засобом СИНЕРПЕН для внутрішньовенного використання, відзначалися генералізовані судоми. Ці лікарські засоби можна використовувати сумісно тільки в разі, якщо очікувана користь від використання переважає можливий ризик.

У ході постмаркетингових досліджень повідомляли про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові при сумісному застосуванні з карбапенемами, а у деяких випадках повідомляли про раптові судоми. Тому не рекомендовано одночасне використання іміпенему та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату і слід розглянути можливість призначення альтернативної терапії антибактеріальними або протисудомними лікарськими засобами (див. розділ «Особливості використання»).

Пероральні антикоагулянти

Одночасне використання антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та загального статусу пацієнта, тому важко оцінити роль антибіотика у збільшенні міжнародного нормалізованого відношення (INR). Рекомендовано проводити частий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (INR) під час та після супутнього використання антибіотиків з пероральним засобом проти зсідання крові.

Супутнє використання лікарського засобу СИНЕРПЕН та пробенециду призводило до мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі крові та періоду напіввиведення іміпенему з плазми крові. Виведення із сечею активного (незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до 60 % дози, коли лікарський засіб СИНЕРПЕН використовувався з пробенецидом. Супутнє

використання лікарського засобу СИНЕРПЕН та пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі крові та період напіввиведення циластатину, але не мало ніякого ефекту на виведення циластатину з сечею.

Дози

Рекомендації доз лікарського засобу Синерпен стосуються кількості іміпенему/циластатину, яка буде застосовуватися.

Добову дозу лікарського засобу Синерпен визначають, беручи до уваги тип інфекції, та розподіляють на декілька рівних введень, враховуючи ступінь чутливості патогена(-ів) та стан функції нирок пацієнта.

• ;Дорослі та підлітки
• Рекомендований режим дозування для пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв) наступний:
• 500 мг/500 мг через кожні 6 годин або
• 1000 мг/1000 мг через кожні 8 годин або через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або ймовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (зокрема Pseudomonas aeruginosa), та дуже тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендовано використання дози 1000 мг/1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід знижувати, якщо кліренс креатиніну < 90 мл/хв (див. таблицю 1).

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Порушення функції нирок

Щоб визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із порушеннями функції нирок, потрібно:

1. Визначити загальну добову дозу (тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку звичайно використовують пацієнтам з нормальною функцією нирок.

2. Підібрати необхідний режим введення зниженої дози (див. таблицю 1) відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта. Для інформації стосовно тривалості проведення інфузії див. нижче «Спосіб використання».

Таблиця 1

Пацієнти із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв

Синерпен для внутрішньовенного введення не рекомендовано призначати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, якщо протягом найближчих 48 годин їм не проводитимуть гемодіаліз.

При лікуванні пацієнтів, у яких кліренс креатиніну < 15 мл/хв і які перебувають на гемодіалізі, використовують дози, рекомендовані пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. таблицю 1).

Як іміпенем, так і циластатин виводяться протягом проведення гемодіалізу. Пацієнту потрібно ввести Синерпен одразу ж після сеансу гемодіалізу і надалі вводити кожні 12 годин після його закінчення. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, а особливо ті, у кого основним захворюванням є захворювання центральної нервової системи (ЦНС), потребують уважного спостереження; призначати Синерпен таким пацієнтам рекомендовано тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом (див. розділ «Особливості використання»).

На сьогодні існує недостатньо даних щодо використання лікарського засобу Синерпен пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендовано використовувати його для лікування цієї категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність

Коригування дози не потрібне для пацієнтів з порушеннями функцій печінки.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок.

Діти віком від 1 року

Для дітей віком > 1 року рекомендована доза становить 15/15 або 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або ймовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (зокрема Pseudomonas aeruginosa) та дуже тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою), рекомендовано використання дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Діти віком до 1 року

Не рекомендовано використовувати лікарський засіб дітям віком до 1 року через недостатню кількість клінічних даних.

Діти з порушенням функції нирок

Не рекомендовано використовувати лікарський засіб дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних даних.

Спосіб застосування

До використання Синерпену слід відновити, а потім розвести.

Дозу, що не перевищує 500 мг/500 мг лікарського засобу Синерпен для внутрішньовенного використання, слід вводити протягом 20–30 хв. Дозу, що перевищує 500 мг/500 мг, слід вводити протягом 40–60 хв. Якщо у пацієнта під час інфузії з’є нудота, потрібно знизити швидкість введення лікарського засобу.

Відновлення

Кожен флакон призначений лише для разового використання.

Вміст кожного флакона потрібно перенести до 100 мл відповідного розчину для інфузій (0,9 % розчин натрію хлориду). За виняткових обставин, коли 0,9 % розчин натрію хлориду не можна використовувати з клінічних причин, як розчинник можна використовувати 5 % глюкозу.

Рекомендовано додати приблизно 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду до флакона.

Добре струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СУСПЕНЗІЯ НЕ Є ГОТОВИМ РОЗЧИНОМ ДЛЯ ІНФУЗІЙ.

Повторити процедуру, додавши знову 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно струшувати, доки вона не стане прозорою.

Концентрація відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно 5 мг/мл іміпенему та циластатину.

Розведені розчини слід негайно використовувати. Часовий інтервал між початком відновлення та закінченням внутрішньовенної інфузії не повинен перевищувати 2 години.

Діти.

Оскільки недостатньо клінічних даних, не рекомендовано використовувати СИНЕРПЕН дітям віком до 1 року та дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки > 2 мг/дл) (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Симптоми передозування, що можуть бути, узгоджуються з профілем побічних реакцій; вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає специфічної інформації щодо лікування при передозуванні лікарським засобом. Лікарський засіб видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

При внутрішньовенному застосуванні іміпенему/циластатину, повідомлялося про такі найпоширеніші системні побічні реакції, які, можливо, були пов’язані з лікуванням: нудота (2,0 %), діарея (1,8 %), блювання (1,5 %), висипання (0,9 %), гарячка (0,5 %), артеріальна гіпотензія (0,4 %), судоми (0,4 %), запаморочення (0,3 %), свербіж (0,3 %), кропив’янка (0,2 %), сонливість (0,2 %); місцевими побічними реакціями були: флебіт/тромбофлебіт (3,1 %), біль у місці ін’єкції (0,7 %), еритема в місці ін’єкції (0,4 %) та індурації вени (0,2 %); також відмічалося збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці.

Побічні явища були розподілені за класами систем органів і частотою: дуже поширені (від > 1/10), поширені (від > 1/100 до < 1/10), непоширені (від > 1/1000 до < 1/100), рідкі (від > 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (від < 1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії: рідкі: псевдомембранозний коліт, кандидоз; дуже рідкі: гастроентерит.

З боку системи крові та лімфатичної системи: поширені: еозинофілія; непоширені: панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідкі: агранулоцитоз; дуже рідкі: гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

Порушення з боку імунної системи: рідкі: анафілактичні реакції.

Порушення з боку психіки: непоширені: психічні порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: непоширені: судоми, міоклонічна активність, запаморочення, сонливість; рідкі: енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку; дуже рідкі: погіршення тяжкої міастенії, головний біль; частота невідома: ажитація, дискінезія.

З боку органів слуху та лабіринту: рідкі: втрата слуху; дуже рідкі: вертиго, шум у вухах.

Кардіальні порушення: дуже рідкі: ціаноз, тахікардія, сильне серцебиття.

Судинні розлади: поширені: тромбофлебіт; непоширені: артеріальна гіпотензія; дуже рідкі: припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідкі: диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль.

З боку травного тракту: поширені: діарея, блювання, нудота. Нудота та/або блювання, пов’язані із лікарським лікарським засобом, спостерігаються більш часто у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії, що лікувалися лікарським засобом. Рідкі: зміна кольору зубів та/або язика; дуже рідкі: геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення.

Гепатобіліарні порушення: рідкі: печінкова недостатність, гепатит; дуже рідкі: блискавичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені: висипання (наприклад, екзантематозні); непоширені: кропив’янка, свербіж; рідкі: токсичний епідермальний некроліз, хвороба Квінке, синдром Стівенса – Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит; дуже рідкі: гіпергідроз, зміни структури шкіри.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідкі: поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкі: гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не рекомендовано плутати з гематурією). Вплив лікарського засобу СИНЕРПЕН на зміну функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або до погіршення ниркової функції.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідкі: генітальний свербіж.

Загальні порушення і стани у місці використання: непоширені: гарячка, місцевий біль та індурація в місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції; дуже рідкі: дискомфорт у ділянці грудей, астенія/слабкість.

Дослідження: поширені: збільшення рівнів трансаміназ у сироватці крові, збільшення рівнів лужної фосфатази в сироватці крові; непоширені: позитивна пряма проба Кумбса, подовження протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівнів білірубіну в сироватці крові, збільшення рівнів креатиніну в сироватці, збільшення рівнів азоту сечовини крові.

У ході досліджень з участю дітей віком > 3 місяців повідомляли про побічні реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу й надалі контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.

Відомі деякі клінічні та лабораторні дані, які вказують на часткову перехресну алергенність лікарського засобу СИНЕРПЕН та інших b-лактамних антибіотиків, пеніцилінів та цефалоспоринів. Тяжкі реакції (включаючи анафілаксію) спостерігаються при застосуванні більшості

• лактамних антибіотиків. Найвірогідніше такі реакції можуть виникнути у осіб з чутливістю до численних алергенів в анамнезі. Перед початком терапії лікарським засобом слід ретельно вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів, пеніцилінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів. Якщо під час використання лікарського засобу розвинулася алергічна реакція, лікарський засіб слід відмінити і вжити відповідних заходів. Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

У період лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функції печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова недостатність і блискавичний гепатит).

Пацієнтам з існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки у період лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози. У період лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба Кумбса.

Перед будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для життя пацієнта. Крім того, слід дотримуватися з обережністюсті через обмежену чутливість певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та м’яких тканин) до іміпенему/циластатину. Використання іміпенему/циластатину є доцільним для лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що найімовірніший патоген (-и) є придатним (-и) для такого лікування. Супутнє використання данного засобу проти стійкого до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена участь MRSA-інфекцій при затверджених показаннях.

Не рекомендовано одночасне використання іміпенему/циластатину та вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє використання аміноглікозиду може бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях.

Розвиток антибіотик-асоційованого коліту та псевдомембранозного коліту був зареєстрований як ускладнення при застосуванні майже всіх антибіотиків; форми його можуть бути від легких до таких, що загрожують життю пацієнта. Через це антибіотики потрібно з обережністю призначати пацієнтам, в анамнезі яких виявляються шлунково-кишкові захворювання, особливо коліти. Важливо пам’ятати про можливість розвитку псевдомембранозного коліту, коли у пацієнта в ході лікування антибіотиками розвивається діарея. Слід розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і використання специфічного лікування Clostridium difficile. Не рекомендовано призначати лікарські лікарські засоби, які інгібують перистальтику.

Лікарський засіб СИНЕРПЕН не рекомендований для лікування менінгіту.

Іміпенем-циластатин накопичується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Якщо дозу не відкореговано з урахуванням функції нирок, можуть бути побічні реакції з боку ЦНС.

Як і при терапії іншими антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні лікарського засобу СИНЕРПЕН описані такі побічні ефекти з боку ЦНС як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функцій нирок та маси тіла. Зазвичай подібні розлади відзначалися у пацієнтів з ураженням ЦНС (травмами головного мозку або нападами судом в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких можлива кумуляція лікарського засобу в організмі. У зв’язку із цим, особливо для подібних хворих, вкрай потрібно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму. Терапію протисудомними лікарськими засобами потрібно продовжити хворим із судомами в анамнезі.

Особливо уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими факторами ризику судом або, які отримують супутнє лікування лікарськими лікарськими засобами для зниження інтенсивності судом.

Якщо в процесі лікування лікарським засобом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнтам слід пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, то дозу лікарського засобу СИНЕРПЕН потрібно зменшити або зовсім відмінити лікарський засіб.

СИНЕРПЕН не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, за винятком тих випадків, коли через 48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, СИНЕРПЕН рекомендовано тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом.

Лікарський засіб СИНЕРПЕН 500 мг/500 мг містить 37,6 мг натрію (1,6 мЕкв.), що слід враховувати при застосовуванні його пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій (безсольовій) дієті.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Адекватні і добре контрольовані дослідження використання лікарського засобу вагітним жінкам не проводилися.

У ході досліджень на вагітних мавпах було виявлено репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Використовувати лікарський засіб Синерпен під час вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю.

Іміпенем та циластатин екскретуються у невеликих кількостях у грудне молоко. У разі потрібності використання лікарського засобу слід зважити користь від годування груддю для дитини та потенційний ризик для дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом та механізмами не проводилися. Однак, деякі побічні явища (зокрема галюцинації, сонливість, запаморочення та вертиго), пов’язані із застосуванням лікарського засобу, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

2 роки.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

СИНЕРПЕН для внутрішньовенного введення хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти), не рекомендовано розводити розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, СИНЕРПЕН можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється інфузія розчинів лактату.

СИНЕРПЕН для внутрішньовенного введення не дозволяється змішувати з іншими антибіотиками.

При внутрішньовенному застосуванні іміпенему/циластатину, повідомлялося про такі найпоширеніші системні побічні реакції, які, можливо, були пов’язані з лікуванням: нудота (2,0 %), діарея (1,8 %), блювання (1,5 %), висипання (0,9 %), гарячка (0,5 %), артеріальна гіпотензія (0,4 %), судоми (0,4 %), запаморочення (0,3 %), свербіж (0,3 %), кропив’янка (0,2 %), сонливість (0,2 %); місцевими побічними реакціями були: флебіт/тромбофлебіт (3,1 %), біль у місці ін’єкції (0,7 %), еритема в місці ін’єкції (0,4 %) та індурації вени (0,2 %); також відмічалося збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці.

Побічні явища були розподілені за класами систем органів і частотою: дуже поширені (від > 1/10), поширені (від > 1/100 до < 1/10), непоширені (від > 1/1000 до < 1/100), рідкі (від > 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (від < 1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії: рідкі: псевдомембранозний коліт, кандидоз; дуже рідкі: гастроентерит.

З боку системи крові та лімфатичної системи: поширені: еозинофілія; непоширені: панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідкі: агранулоцитоз; дуже рідкі: гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

Порушення з боку імунної системи: рідкі: анафілактичні реакції.

Порушення з боку психіки: непоширені: психічні порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: непоширені: судоми, міоклонічна активність, запаморочення, сонливість; рідкі: енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку; дуже рідкі: погіршення тяжкої міастенії, головний біль; частота невідома: ажитація, дискінезія.

З боку органів слуху та лабіринту: рідкі: втрата слуху; дуже рідкі: вертиго, шум у вухах.

Кардіальні порушення: дуже рідкі: ціаноз, тахікардія, сильне серцебиття.

Судинні розлади: поширені: тромбофлебіт; непоширені: артеріальна гіпотензія; дуже рідкі: припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідкі: диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль.

З боку травного тракту: поширені: діарея, блювання, нудота. Нудота та/або блювання, пов’язані із лікарським лікарським засобом, спостерігаються більш часто у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії, що лікувалися лікарським засобом. Рідкі: зміна кольору зубів та/або язика; дуже рідкі: геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення.

Гепатобіліарні порушення: рідкі: печінкова недостатність, гепатит; дуже рідкі: блискавичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені: висипання (наприклад, екзантематозні); непоширені: кропив’янка, свербіж; рідкі: токсичний епідермальний некроліз, хвороба Квінке, синдром Стівенса – Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит; дуже рідкі: гіпергідроз, зміни структури шкіри.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідкі: поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкі: гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не рекомендовано плутати з гематурією). Вплив лікарського засобу СИНЕРПЕН на зміну функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або до погіршення ниркової функції.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідкі: генітальний свербіж.

Загальні порушення і стани у місці використання: непоширені: гарячка, місцевий біль та індурація в місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції; дуже рідкі: дискомфорт у ділянці грудей, астенія/слабкість.

Дослідження: поширені: збільшення рівнів трансаміназ у сироватці крові, збільшення рівнів лужної фосфатази в сироватці крові; непоширені: позитивна пряма проба Кумбса, подовження протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівнів білірубіну в сироватці крові, збільшення рівнів креатиніну в сироватці, збільшення рівнів азоту сечовини крові.

У ході досліджень з участю дітей віком > 3 місяців повідомляли про побічні реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу й надалі контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.

По 1 флакону 30 мл у картонній упаковці.

За рецептом.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед/

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індастріал Ареа 3, Девас — 455001, Індія/

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.

Індастріал Ареа 3, Девас — 455001, Індія/

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.