Цисплатин-Тева концентрат для р-ну д/інф. 1 мг/мл по 100 мл №1 у флак.

діюча речовина: цисплатин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій має у складі 0,5 мг або 1 мг цисплатину;

додаткові компоненти: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору, практично вільний від видимих механічних включень.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A01.

Фармакодинаміка.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною сполукою, яка має у складі важкий метал – платину. Цисплатин зв’язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та інгібує синтез ДНК унаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічується, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують і інші механізми його антинеопластичної дії. Зокрема, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості і підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.

Після пероральновенного введення у дозах 20–120 мг/м² поверхні тіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо нижча – у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку, у тому числі мозочку. Через 2 години після введення понад 90 % загальної кількості цисплатину у плазмі крові зв’язується з білками. Цей зв’язок, імовірно, має необоротний характер. Зв’язаний з білками цисплатин не виявляє протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без участі ферментів він трансформується в один або кілька метаболітів. Після струминного пероральновенного введення у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла процес елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер. Тривалість періоду напіввиведення у першій фазі (розподілу) становить 10–60 хвилин, а у другій (термінальній) фазі – 2–5 діб. Період напіввиведення цисплатину з плазми крові триваліший у хворих з розладими функції нирок. Теоретично він також може бути більш тривалим у хворих з асцитом через інтенсивне зв’язування цисплатину з білками.

Унаслідок значного зв’язування платини з білками крові спостерігається тривале або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 годин із сечею виводиться 27–45 % введеної дози. При тривалих інфузіях кількість екскретованого із сечею цисплатину більша. Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Поширені або метастатичні злоякісні пухлини, зокрема рак яєчка (як паліативний засіб та у комплексі лікувальної поліхіміотерапії), рак яєчника (ІІІ і ІV стадій), карцинома сечового міхура, плоскоклітинна епітеліома голови та шиї (як паліативний засіб). Лікарський засіб застосовують у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

Рак легенів, цервікальні пухлини.

• Гіперчутливість до цисплатину або до інших лікарський засібів, які містять платину або будь-який компонент лікарський засібу, в анамнезі;
• розлади функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);
• дегідратація організму (для профілактика розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і постгідратація);
• пригнічення функції кісткового мозку;
• розлади слуху;
• нейропатія, спричинена терапіям цисплатином;
• час вагітності та лактації;
• використання разом із вакциною проти жовтої лихоманки;
• використання разом із проведенням профілактичної терапії фенітоїном.

Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними лікарський засібами, при маніпуляціях з лікарський засібом Цисплатин-Тева потрібно дотримуватися правил безпеки: обов’язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), при можливості працювати під витяжкою.

Слід уникати потрапляння розчинів цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражене місце уважно промити водою з милом і змастити кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з цисплатином.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, повинні бути знищені згідно з визначеною процедурою.

Дозування (розрахунок дози) цисплатину слід проводити особливо обережно.

Нефротоксичні/ототоксичні лікарський засіби

Нефротоксичні лікарський засіби (наприклад цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або контрастні засоби) та ототоксичні медикаменти (наприклад аміноглікозиди, петльові діуретики) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки/слух. У період або після терапія цисплатином слід обережно призначати лікарський засіби, які виводяться переважно нирками (такі як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину збільшується екскреція білка та посилюється нефротоксичність. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом зафіксовано кілька випадків зниження концентрації літію у крові. Тому у період терапія рекомендується контролювати рівень літію.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні гіпотензивними засобами, які містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

При супутньому застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих лікарський засібів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у крові.

За винятком хворих, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м² поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез з використанням петльових діуретиків, оскільки це може призвести до ураження нирок і посилення ототоксичності.

Ослабленні живі вакцини

Використання вакцини проти жовтої лихоманки суворо протипоказане через ризик розвитку летального системного захворювання. З огляду на виникнення ризику системного захворювання рекомендується використовувати інактивовані вакцини.

У період і протягом 3 місяців після закінчення терапія цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (INR).

Фенотіазини, антигістамінні та інші засоби

Прояви ототоксичної дії цисплатину (наприклад запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних лікарський засібів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантенів або триметобензамідів.

Протисудомні лікарський засіби

У хворих, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні лікарський засіби, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів.

Цисплатин може зменшувати абсорбцію фенітоїну і, таким чином, знижувати ефективність протиепілептичної терапії. Протягом періоду терапія цисплатином суворо протипоказано розпочинати нову протиепілептичну терапію фенітоїном.

Піридоксин + альтретамін, комбінація

У період одного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що у пацієнток із прогресуючим раком яєчника відповідь на терапію гірша при супутньому застосуванні піридоксину з альтретаміном (гексаметилмеламіном) та цисплатином.

Паклітаксел

Було встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33 % і, таким чином, може посилюватися нейротоксичність.

Інші

Мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при супутньому застосуванні інших лікарський засібів, які пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії.

Використання цисплатину в комбінації з блеоміцином та вінбластином може призвести до розвитку феномену Рейно.

У хворих з метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатином спричинював більш тяжкий нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорний), ніж обидві діючі речовини у вигляді монотерапії у схожих дозах.

Хелатуючі сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність терапія цисплатином.

При одночасному застосуванні цисплатину та циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому слід уникати використання інструментів, які містять алюміній (зокрема систем для пероральновенних інфузій, голок, катетерів, шприців). Детальніше див. у розділі «Несумісність».

Терапія цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Перед терапіям, у процесі терапії і після терапія цисплатином потрібно контролювати:

• функцію нирок;
• функцію печінки;
• функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);
• рівні електролітів сироватки крові (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи потрібно повторювати щотижня протягом усього періоду терапія цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних показників, а саме (у дорослих):

• креатинін сироватки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• сечовина < 25 мг/дл;
• кількість лейкоцитів > 4,0 × 10⁹/л;
• кількість тромбоцитів > 100 × 10⁹/л;
• аудіограма – результати у межах нормальних показників.

Для цисплатину характерні кумулятивні ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дії. Його токсичність може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими лікарський засібами, які чинять токсичну дію на зазначені органи та системи.

Нефротоксичність

Цисплатин спричиняє тяжкі кумулятивні нефротоксичні ефекти. Для зниження нефротоксичності потрібно проводити адекватну гідратацію хворих перед, у період і після пероральновенного введення цисплатину. Діурез 100 мл/год або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом пероральновенного введення 2 л відповідного розчину або аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення розчину в об’ємі 2500 мл/м² протягом 24 годин). Якщо активної гідратації недостатньо для підтримання належного діурезу, можуть бути призначені осмотичні діуретики (наприклад манітол).

Нейропатія

Повідомлялося про випадки тяжкої нейропатії. Ці ускладнення можуть бути необоротними і можуть проявлятися у вигляді парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття вібрацій. Повідомлялося також про випадки втрати рухової функції. Неврологічне обстеження хворих слід проводити на регулярній основі.

Ототоксичність

Ототоксичність спостерігалася у 31 % хворих, яким застосовували разову дозу цисплатину 50 мг/м²; і проявлялася шумом у вухах та/або погіршенням слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). У деяких випадках може спостерігатися зниження слуху в мовному діапазоні. Втрата слуху може бути односторонньою або двосторонньою і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні лікарський засібу, але у поодиноких випадках повідомлялося про розвиток глухоти після першого введення цисплатину. Попереднє або одночасне опромінювання зони черепа збільшує ризик ототоксичних ускладнень, що може бути пов’язано з піком концентрації цисплатину у плазмі крові. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована цисплатином, оборотною. Перед початком терапія цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії потрібно знімати аудіограми. Також повідомлялося про вестибулярну токсичність (див. розділ «Небажані реакції»).

Алергічні реакції

Як і при застосуванні інших платиновмісних медикаментів, можуть виникати реакції гіперчутливості, в більшості випадків протягом перфузії. Вони вимагають припинення перфузії і проведення відповідного симптоматичного терапія. Повідомлялося про перехресні реакції, інколи летальні, з усіма сполуками платини (див. розділи «Небажані реакції» та «Коли не застосовують»).

При застосуванні цисплатину спостерігались анафілактичні реакції. Ці реакції можна контролювати за допомогою антигістамінних лікарський засібів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів.

Функція печінки і формула крові

Слід регулярно контролювати формулу крові та функцію печінки.

Ймовірність канцерогенного впливу

В рідких випадках у людей виникнення гострої лейкемії збігалося в часі з використанням цисплатину; ці випадки зазвичай були пов’язані із використанням інших лейкемогенних засобів.

Цисплатин являє собою бактеріальний мутаген та спричиняє хромосомні аберації в культурах тваринних клітин. Канцерогенність можлива, але досі не була продемонстрована. Цисплатин чинить тератогенний та ембріотоксичний вплив на мишей.

Реакції в місці введення

У період введення цисплатину можуть виникати реакції в місці введення. Враховуючи ймовірність екстравазації, при введенні лікарський засібу слід уважно спостерігати за місцем інфузії щодо можливої інфільтрації. Специфічна терапія за умови виникнення реакцій екстравазації на теперішній час невідома.

За умови паравенозного введення лікарський засібу потрібно:

• одразу припинити інфузію цисплатину;
• не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду (особливо за умови застосовування розчину для інфузій з концентрацією цисплатину вище за рекомендовану).

Особлива обережність необхідна при лікуванні хворих з периферичною нейропатією, не спричиненою цисплатином, а також хворих з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

Застереження

Цей цитостатичний засіб має більш виражену токсичність, ніж звичайні засоби протипухлинної хіміотерапії.

Ниркова токсичність, яка є насамперед кумулятивною, тяжка та потребує особливих запобіжних заходів при введенні лікарський засібу (див. розділи «Небажані реакції» та «Спосіб використання та дози»). Після введення цисплатину часто спостерігаються нудота, блювання та діарея (див. розділ «Небажані реакції»). У більшості хворих ці прояви зникають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після терапія.

Нудота і блювання можуть бути інтенсивними і потребувати відповідного терапія антиеметичними засобами. Профілактичне використання антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або ж зменшити їх інтенсивність. Втрату рідини унаслідок блювання або діареї потрібно компенсувати.

Слід уважно контролювати стан пацієнта щодо ототоксичності, мієлосупресії та анафілактичних реакцій (див. розділ «Небажані реакції»).

Був продемонстрований мутагенний ефект цисплатину. Цей лікарський засіб також може негативно впливати на фертильність. Відомо, що інші антинеопластичні засоби мають канцерогенний ефект, і цю ймовірність слід враховувати при тривалому застосуванні цисплатину.

Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки терапія цисплатином може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, потрібно потурбуватися про кріоконсервацію їх сперми до початку терапії.

Контрацепція у чоловіків та жінок. У зв’язку з генотоксичним потенціалом цисплатину жінки, здатні до дітонародження, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції в період терапія цисплатином та протягом 7 місяців після завершення терапія. Чоловікам рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати зачаття в період використання цисплатину і протягом 4 місяців після завершення терапія.

Вагітність. Даних щодо використання цисплатину вагітним недостатньо. Однак вважається, що за умови використання у час вагітності цисплатин може спричиняти серйозні вади розвитку плода. Тому цисплатин не слід використовувати вагітним.

Годування груддю. Цисплатин екскретується у грудне молоко, тому лактації у період терапії цисплатином потрібно припинити.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте небажані реакції (наприклад нефротоксичність, вплив на центральну нервову систему та органи чуття) можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Пацієнтам, у яких виникають такі небажані реакції (наприклад сонливість або блювання), не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Приготування розчину для інфузій

Цисплатин перед використанням потрібно розвести в асептичних умовах. При приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з лікарський засібом (це стосується систем для пероральновенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану згідно з наведеними далі рекомендаціями, розвести 1–2 л 0,9 % розчину натрію хлориду або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а глюкози – 2,5 %).

За умови неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину маніту у співвідношенні 1 : 1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а маніту – 2,5 %).

Можна використовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих механічних включень. Якщо розчин не прозорий або має у складі осад, його не слід використовувати. Розчин для інфузій слід вводити одноразово.

Дози для дорослих та дітей

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми терапія:

• одноразове введення дози 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4 тижні;
• щоденне введення доз 15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсу кожні 3–4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози мають бути нижчими. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 20 мг/м² поверхні тіла або більше кожні 3–4 тижні.

Розпочинати наступний курс терапія можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості використання»).

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози лікарський засібу потрібно відповідним чином знижувати.

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом пероральновенної краплинної інфузії.

Розчин для інфузій слід вводити протягом 6–8 годин. Протягом 6–12 годин до введення лікарський засібу і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом пероральновенного вливання 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1.

Прегідратація: пероральновенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Постгідратація: пероральновенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше 100–200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту пероральновенно вводять 37,5 г манітолу (375 мл 10 % розчину) або застосовують діуретики (за умови нормальної функції нирок). Манітол або діуретики також потрібно призначати за умови, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

У дітей перед початком наступного курсу терапія лікарський засібом Цисплатин-Тева головні лабораторні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) мають повертатися до відповідних вікових норм.

Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти, що не піддається лікуванню, блювання та/або невриту. Надмірне застосування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу ж після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

За умови значного передозування (≥ 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний бар’єр можливий безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів і розлади кислотно-основної рівноваги.

Специфічного антидоту за умови передозування цисплатином немає. Ефект від гемодіалізу, проведеного протягом 4 годин після передозування, дуже незначний, оскільки цисплатин міцно та швидко зв’язується з білками.

За умови передозування показані загальні підтримуючі заходи.

Для усунення судом застосовують протисудомні медикаменти. Потрібно проводити щоденний моніторинг функцій нирок, серцево-судинної системи та аналіз крові з метою оцінювання потенційної токсичної дії на ці системи організму. Слід уважно моніторувати сироватковий рівень магнію та кальцію щодо наявності симптомів та ознак подразнення скелетних м’язів. За умови розвитку тетанії потрібно використовувати електроліти. Після гострого передозування необхідний щоденний моніторинг сироваткового рівня печінкових ензимів та сечової кислоти.

Небажані ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Побічними явищами, про які повідомлялося частіше (> 10 % випадків), були: гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишкові (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (слухові розлади), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та лихоманка.

Майже в 1/3 хворих, які отримували цисплатин як монотерапію, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок; дія загалом дозозалежна та кумулятивна. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

Інфекції та інвазії

Часто відзначалися інфекції (ускладнення інфекції були летальними у деяких хворих), сепсис.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини (включаючи кісти та поліпи)

Рідко спостерігалася гостра лейкемія. Цисплатин підвищує ризик виникнення вторинної лейкемії, що є дозозалежною та не залежить від віку або статі пацієнта.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи

Цисплатин спричиняє дозозалежну, кумулятивну і переважно оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. Суттєве зниження кількості лейкоцитів відбувається приблизно через 14 діб після введення цисплатину (у 5 % хворих – до 1,5 × 10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у 10 % хворих вона зменшується до 50 × 10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб. Анемія (зниження більш ніж до 2 г гемоглобіну) виникає приблизно з тією ж частотою, але загалом після лейкопенії та тромбоцитопенії.

Відзначалися поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах ймовірне тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію).

Алергічні реакції

Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості з такими проявами, як висипання, кропив’янка, еритема, свербіж. Можливий ангіоневротичний набряк. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції, були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, свистяче дихання, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадках може бути необхідним терапія антигістамінними лікарський засібами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами.

Розлади з боку імунної системи

Повідомлялося про імуносупресію.

Розлади з боку ендокринної системи

Рідко спостерігалося підвищення рівня амілази у сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

Розлади обміну речовин, метаболізму

Повідомлялося про гіпонатріємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію, гіпофосфатемію та гіпокаліємію з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ураження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується). У поодиноких випадках відзначалися гіперхолестеринемія, підвищення концентрації заліза у крові, дегідратація, гіперурикемія, тетанія.

Розлади з боку нервової системи

Терапія цисплатином може спричинити периферичну нейропатію (зазвичай двобічну і сенсорну), у поодиноких випадках – втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит із втратою зору і розладими церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Відзначалися випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку.

Рідко повідомлялося про ураження головного мозку (включаючи випадки гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію), конвульсії, лейкоенцефалопатію, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії, судоми. У поодиноких випадках повідомлялося про цереброваскулярне ускладнення, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, втрату смаку, арефлексію.

Якщо у пацієнта відзначали один із указаних вище церебральних симптомів, терапія цисплатином потрібно одразу припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути оборотною, однак у 30–50 % хворих порушені функції не відновлюються навіть після закінчення терапія цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози.

Розлади з боку органів зору

Після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими лікарський засібами спостерігалася втрата зору.

У поодиноких випадках повідомлялося про набряк диска зорового нерва, ретробульбарний неврит та кіркову сліпоту. Зафіксовано лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту із втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим терапіям цисплатином.

Повідомлялося про розлади зору та кольоросприйняття, розпливчатий зір, набряк диска зорового нерва, пігментацію сітківки, проте вони є оборотними і після завершення терапія зір відновлюється.

Розлади з боку органів слуху

Спостерігалося розлади слуху. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Розлади слуху можуть бути необоротними, інколи вражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігаються шум у вухах та/або розлади слуху в діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Розлади слуху у звичайному слуховому діапазоні (250–2000 Гц) відзначаються у 10–15 % хворих.

Також ймовірні глухота і розлади роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання зони черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху.

У поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після терапія цисплатином. У дітей та людей літнього віку ускладнення можуть бути серйознішими.

Розлади з боку серцевої системи

У поодиноких випадках спостерігалися аритмія, включаючи брадикардію, тахікардію та інші зміни ЕКГ. Наприклад, повідомлялося про зміни ST-сегмента, прояви серцевої ішемії при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками.

Гіпертензія та інфаркт міокарда можуть виникнути навіть після кількох років після закінчення терапія. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко. Ймовірне виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, розлади серцевої діяльності.

Розлади з боку судинної системи

Спостерігалися флебіти у місці ін’єкції. Може виникати венозна тромбоемболія.

У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, розлади периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому Рейно). Можлива тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром).

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Спостерігалися задишка, пневмонія та недостатність дихальної системи.

Ймовірне виникнення легеневої емболії.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто відзначалися анорексія, нудота, блювання, гикавка, біль у ділянці шлунка та діарея, зазвичай через 1–4 години після введення цисплатину.

Спостерігалися поява металевих відкладень на яснах, стоматит, діарея.

Розлади з боку гепатобіліарної системи

Спостерігалося розлади функції печінки з підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ, однак ці зміни є оборотними.

Повідомлялося про зниження рівня альбуміну, можливо, пов’язане з терапіям цисплатином; підвищення рівня білірубіну крові.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Ймовірні еритема, виразки на шкірі у місці ін’єкції, алопеція, висипання.

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Повідомлялося про спазм у м’язах.

Розлади з боку сечовидільної системи

Спостерігалися випадки виникнення ниркової недостатності після одноразового або багаторазового введення цисплатину. Незначні оборотні розлади функції нирок ймовірні після одноразового використання цисплатину у середніх дозах (20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією. Ниркова недостатність може бути необоротною. Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може виявлятися як через 2–3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до і після введення цисплатину і форсований діурез зменшують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла без проведення достатньої гідратації прояви нефротоксичності спостерігалися у 28–36 % хворих (див. розділ «Особливості використання»).

Можлива безсимптомна гіперурикемія або із симптомами подагри. Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями відзначалася у 25–30 % хворих. Гіперурикемія та гіперальбумінемія можуть спровокувати нефротоксичність, спричинену цисплатином. Ймовірне виникнення гострої ниркової недостатності, розлади функції ниркових канальців.

Розлади з боку резасібивної системи та молочних залоз

Ймовірні розлади сперматогенезу та овуляції, аменорея, азооспермія, а також болюча гінекомастія.

Загальні розлади

Спостерігалися лихоманка, транссудація у місці ін’єкції, гикавка, неспокій, астенія, слабкість, втома, озноб.

Концентрат для розчину для інфузій 0,5 мг/мл: 20 мл та 50 мл – 2 роки; 100 мл – 3 роки.

Концентрат для розчину для інфузій 1,0 мг/мл: 100 мл – 3 роки.

Після розведення.

Після розведення лікарський засіб слід зберігати при температурі не вище 25 °C у захищеному від світла місці протягом 14 днів. Дія навколишього світла допускається щонайбільше до 6 годин. За умови перевищення 6 годин флакони слід загорнути в алюмінієву фольгу для захисту вмісту від дії навколишнього світла.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити одразу. Якщо розчин не ввести одразу, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до використання розчину несе користувач (медичний персонал). За правилами розчин потрібно зберігати не довше 24 годин при температурі 2–8 °С, якщо тільки розведення розчину не відбувається під контролем у суворо асептичних умовах.

Концентрат для розчину для інфузій 0,5 мг/мл:

зберігати при температурі не вище 25 °С у заводській упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати.

Концентрат для розчину для інфузій 1,0 мг/мл:

зберігати при температурі від 15 °С до 25 °С у заводській упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей місці.

Цисплатин вступає в реакцію з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з лікарський засібом (це стосується систем для пероральновенних інфузій, голок, катетерів, шприців тощо).

Цисплатин не можна змішувати з будь-якими лікарськими лікарський засібами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб використання та дози». Цисплатин не можна розводити 5 % розчином глюкози або 5 % розчином манітолу, а можна лише їх сумішами з 0,9 % розчином натрію хлориду.

Антиоксиданти (наприклад натрію метабісульфіт), бікарбонати (натрію бікарбонат), сульфати, фторурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

Розчин для інфузій 0,5 мг/мл: по 20 мл або по 50 мл, або по 100 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Розчин для інфузій 1 мг/мл: по 100 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Кожен флакон вкритий прозорим захисним покриттям TevaGuard, що забезпечує додатковий захист рук персоналу при контакті з флаконом.

За рецептом.

Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреси місця провадження його діяльності.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.