Еліквіс таблетки, в/плів. обол. по 2.5 мг №20 (10х2)

діюча речовина: apixaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі 2,5 мг апіксабану;

додаткові компоненти: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, Opadry® ІІ Yellow (гіпромелоза 15 сР; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «893» з одного боку та «2 1/2» – з іншого.

Антитромботичні медикаменти. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії лікарський засібу для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти.

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. У період проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну — кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із використанням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom^® heparin (результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається у період досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця 1 демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та активність щодо пригнічення фактора Ха для кожного показання. У хворих, яким застосовували апіксабан для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) після хірургічного втручання щодо протезування колінного або кульшового суглоба, спостерігалося менше ніж 1,6-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У хворих з неклапанною фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У хворих, яким застосовували апіксабан для терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зниження дози у дослідженні ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 рази на день.

Хоча терапія апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад за умови передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom^®.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕп) за умови протезування колінного або кульшового суглоба.

Клінічну програму з дослідження апіксабану було розроблено з метою демонстрації ефективності та безпеки використання апіксабану для профілактики венозної тромбоемболії у різних груп дорослих хворих, яким проводять планову заміну кульшового або колінного суглоба. Загалом 8464 пацієнти пройшли рандомізацію у двох базових подвійних сліпих багатонаціональних дослідженнях для порівняння використання 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (4236 хворих) та еноксапарину 40 мг 1 раз на день (4228 хворих). До загальної кількості входило 1262 пацієнти віком від 75 років (з них 618 у групі терапія апіксабаном), 1004 пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (з них 499 у групі терапія апіксабаном), 1495 хворих з індексом маси тіла ≥ 33 кг/м² (з них 743 у групі терапія апіксабаном) та 415 хворих з розладим функції нирок помірної тяжкості (з них 203 у групі терапія апіксабаном).

У дослідженні ADVANCE-3 брало участь 5407 хворих, яким проводили планову заміну кульшового суглоба, а у дослідженні ADVANCE-2 брало участь 3057 хворих, яким проводили планову заміну колінного суглоба. Учасники отримували або 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (п/о 2 р. д.), або 40 мг еноксапарину 1 раз на день підшкірно (п/ш 1 р. д.). Першу дозу апіксабану застосовували через 12 – 24 години після операції, тоді як еноксапарин починали вводити за 9 – 15 годин до початку операції. Апіксабан та еноксапарин у дослідженні ADVANCE-3 застосовували пацієнтам протягом 32 – 38 днів, а у дослідженні ADVANCE-2 – протягом 10 – 14 днів.

За даними анамнезу 8464 хворих, які брали участь у дослідженнях ADVANCE-3 та ADVANCE-2, 46% хворих мали гіпертензію, у 10% було виявлено гіперліпідемію, у 9% – діабет, а у 8% – атеросклероз коронарних судин.

Апіксабан статистично достовірно забезпечує більш виражене зниження показників первинної кінцевої точки (об’єднана кінцева точка усіх випадків венозного тромбозу та загальної смертності) та показників кінцевої точки «Значущі випадки венозного тромбозу» (об’єднана кінцева точка для показників проксимального тромбозу глибоких вен, нелетальної емболії легень та смертельних випадків, пов’язаних з виникненням венозного тромбозу) порівняно з еноксапарином у хворих обох груп – планової заміни кульшового та колінного суглобів (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати визначення ефективності у базових дослідженнях фази III

У хворих, яким застосовували 2,5 мг апіксабану або 40 мг еноксапарину, спостерігали подібну частоту для таких кінцевих точок безпеки, як сильна кровотеча, об’єднана кінцева точка сильної та клінічно вагомої несильної кровотечі (КВНК), а також кінцева точка усіх кровотеч. Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання.

У дослідженнях II та III фази за участю хворих, яким проводили планові операції з метою заміни кульшового або колінного суглоба, загальна частота таких небажаних явищ, як кровотеча, анемія та відхилення показників рівнів трансаміназ (наприклад рівня аланін-амінотрансферази), у хворих з групи терапія апіксабаном була чисельно нижчою порівняно з групою терапія еноксапарином.

Серед хворих, яким проводили операції з метою заміни колінного суглоба, у групі терапія апіксабаном протягом запланованого періоду терапія було зареєстровано 4 випадки емболії легень проти жодного випадку у групі терапія еноксапарином. Пояснення такому збільшенню кількості випадків виникнення емболії легень дати неможливо.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих хворих з неклапанною фібриляцією передсердь.

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано

23 799 хворих, з яких 11 927 – у групи терапія апіксабаном. Програма була розроблена таким чином, щоб показати ефективність та безпеку використання апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у хворих з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;
• вік ≥ 75 років;
• артеріальна гіпертензія;
• цукровий діабет;
• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE.

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого терапія апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких хворих (4,7%) по 2,5 мг 2 рази на день, див. розділ «Спосіб використання та дози») або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0 – 3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 20 місяців.

Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS₂ – 2,1. В анамнезі 18,9% хворих був інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні терапія апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 3) порівняно із використанням варфарину.

Таблиця 3

Ефективність у хворих з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

У хворих, що були розподілені у групу терапія варфарином, медіана часу (%), протягом якого МНС було в межах 2,0 – 3,0 при застосуванні лікарський засібу у терапевтичному вікні, становила 66%.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з терапіям варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 4). При більш уважному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.

Таблиця 4

Вторинні кінцеві точки у хворих з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно вагомі несильні кровотечі.

Сумарна частота припинення терапія через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабану та 0,86% на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувалися з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES.

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 хворих, яким було неможливо використовувати терапія антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групи терапія апіксабаном по 5 мг двічі на день (або для деяких хворих (6,4%) по 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб використання та дози»)) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 року, середній індекс CHADS₂ – 2,0. 13,6% хворих в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Зазвичай до причин неможливості використання терапії антагоністами вітаміну К відносили: неймовірність/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від терапія антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHADS2 = 1 та рекомендацію лікаря не проводити терапія антагоністами вітаміну К (21,3%), неймовірність забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із використання антагоніста вітаміну К (15%) та складність/ прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом за умови потрібності одразуї зміни дозування (11,7%).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки лікарський засібу.

Сумарна частота припинення терапія через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. У цьому дослідженні терапія апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 5) порівняно із використанням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 5

Ключові результати ефективності у хворих з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ)

У дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 на 2, – було залучено 4614 хворих із НФП, які мали ГКС (43%) та/або перенесли ЧКВ (56%). Всі пацієнти отримували основне терапія інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3%), що призначався відповідно до місцевих стандартів терапія.

Хворих до 14 діб після ГКС та/або ЧКВ рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 4,2% отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну К (АВК) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік хворих становив 69,9 року, 94% рандомізованих хворих мали бал > 2 за шкалою CHA₂DS₂-VASc і 47% хворих мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для хворих, рандомізованих для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2-3) становила 56%, при чому 32% мали час менше ЧТД і 12% мали час більше ЧТД.

Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або клінічно значуща несильна кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точка – велика або клінічно значуща несильна кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 241 (10,5%) і 332 (14,7%) хворих відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР = 0,69, 95% ДІ: 0,58, 0,82, 2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АВК додатковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні використання апіксабану із використанням АВК у підгрупі при найвищому квартилю ЧТД.

При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відмічалась у 367 (16,1%) і 204 (9,0%) хворих відповідно у групах АСК та плацебо (ВР = 1,88, 95% ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001).

Зокрема, у хворих, які отримували терапія апіксабаном, велика або клінічно значуща несильна кровотеча наставала у 157 (13,7%) і 84 (7,4%) хворих, відповідно, у групах АСК та плацебо. У хворих, які отримували терапія АВК, велика або клінічно значуща несильна кровотеча наставала у 208 (18,5%) та 122 (10,8%) хворих, відповідно, у групах АСК та плацебо.

Інші ефекти терапія оцінювались, як вторинна мета дослідження, із комбінованими кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану з АВК, комбінована кінцева точка – смерть або повторна госпіталізація – відмічалась у 541 (23,5%) та 632 (27,4%) хворих відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 170 (7,4%) та 182 (7,9%) хворих відповідно у групах апіксабану та АВК.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка смерть або повторна госпіталізація відмічалась у 604 (26,2%) та 569 (24,7%) хворих відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) – відмічалась у 163 (7,1%) та 189 (8,2%) хворих відповідно у групах АСК та плацебо.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

EMANATE – відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 хворих з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які не приймали антикоагулянти або отримували терапія менше 48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії.

Рандомізацію хворих було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та/або антагоністи вітаміну К для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та/або фармакологічну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на день (або по 2,5 мг двічі на день у окремих хворих)* або принаймні через 2 години після 10 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози у окремих хворих)*, якщо було потрібно провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Спосіб використання та дози»).

У групі терапія апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі терапія апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0%), у групі терапія гепарином та/або антагоністами вітаміну К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80%) інсультів.

Смерть з усіх причин спостерігали у 2 хворих (0,27%) у групі терапія апіксабаном та у 1 пацієнта (0,13%) у групі терапія гепарином та/або антагоністами вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялося.

Випадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41%) та 11 (1,50%) хворих відповідно у групі терапія апіксабаном порівняно з 6 (0,83%) та 13 (1,80%) пацієнтами у групі терапія гепарином та/або антагоністами вітаміну К.

Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та безпеку між групами терапія апіксабаном та гепарином та/або антагоністами вітаміну К у період кардіоверсії.

Терапія ТГВ, терапія ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для терапія ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей лікарський засібу у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6 – 12 місяців терапія ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю хворих із симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY.

У дослідженні AMPLIFY 5 395 хворих були рандомізовані у: групу терапія апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим використанням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу терапія еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2 та групу терапія варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0 – 3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік хворих становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих хворих спостерігалися неспровоковані явища ВТЕ.

У хворих, які увійшли до групи терапія варфарином, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС (2,0 – 3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ.

Ефективність апіксабану у період початкового курсу терапія ВТЕ була порівнянною у хворих, які одержували лікарський засіб з метою терапія ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95% ДІ (0,5, 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95% ДІ (0,5, 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім використанням парентерального гепарину, у цілому була подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95% ДІ (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Встановлена значна кровотеча та КВНК (клінічно вагома несильна кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча відзначалася у 6 хворих (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 хворих (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT.

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу терапія апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу терапія апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу терапія плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу терапія антикоагулянтами протягом 6 – 12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідження AMPLIFY-EXT. Середній вік хворих становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих хворих спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

¥ Значення p <0,0001.

* Для хворих, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку ТГВ , а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише ТГВ).

† У окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

Ефективність апіксабану для профілактики рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду терапія. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було виявлено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, КВНК та усіх кровотеч між групами використання апіксабану по 2,5 мг двічі на добу та плацебо.

Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з хворих, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відмічена у 1 пацієнта (0,1%), який приймав плацебо.

Використання педіатричним пацієнтам

Наразі немає затверджених педіатричних показань (див. розділ «Діти»).

Профілактика ВТЕ у педіатричних хворих з гострим лімфобластним лейкозом або лімфобластною лімфомою (ГЛЛ, ЛЛ)

У дослідженні PREVAPIX-ALL 512 хворих віком ≥ 1 до < 18 років, у яких нещодавно було діагностовано ГЛЛ або ЛЛ та які отримували індукційну хіміотерапію, включаючи аспарагіназу, що вводилася через венозний катетер, були рандомізовані 1: 1 для проведення відкритої тромбопрофілактики з апіксабаном або використання стандартної терапії (без системної антикоагуляції). Апіксабан застосовували у режимі фіксованої дози, що залежить від маси тіла пацієнта та був розроблений для досягнення експозицій, порівнянних з такими у дорослих, які отримували 2,5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (див. таблицю 8). Апіксабан застосовувався у лікарській формі таблеток 2,5 мг та 0,5 мг або розчину для перорального використання 0,4 мг/мл. Середня тривалість експозиції в групі апіксабану становила 25 днів.

Таблиця 8

Дозування апіксабану в дослідженні PREVAPIX-ALL

Первинною кінцевою точкою ефективності була сукупність встановлених випадків симптоматичного та безсимптомного нелетального тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу церебрального венозного синуса та смерті, пов’язаної з венозною тромбоемболією. Частота первинної кінцевої точки ефективності становила 31 (12,1 %) у групі апіксабану проти 45 (17,6 %) у групі стандартного терапія. Відносне зниження ризику не досягло значущості.

Кінцеві точки безпеки оцінювалися відповідно до критеріїв ISTH (Міжнародне товариство з вивчення проблем тромбозу та гемостазу). Основна кінцева точка безпеки – велика кровотеча – виникла у 0,8 % хворих в обох групах терапія. Клінічно вагома несильна кровотеча (КВНК) виникла в 11 хворих (4,3 %) у групі апіксабану та 3 хворих (1,2 %) у групі стандартного терапія. Найпоширенішими КВНК, що вплинули на різницю в лікуванні, були носові кровотечі від легкого до помірного ступеня інтенсивності. Незначні кровотечі виникли у 37 хворих у групі апіксабану (14,5 %) та у 20 хворих (7,8 %) у групі стандартного терапія.

Профілактика тромбоемболії (ТЕ) у дітей з вродженими або набутими вадами серця

SAXOPHONE – це рандомізоване відкрите багатоцентрове порівняльне дослідження 2:1 за участю хворих віком від 28 днів до 18 років із вродженими або набутими вадами серця, які потребують використання антикоагулянтів. Пацієнти отримували апіксабан або стандартну тромбопрофілактику антагоністом вітаміну К або низькомолекулярним гепарином. Апіксабан застосовувався у режимі фіксованої дози, що залежить від маси тіла пацієнта та розробленим для досягнення експозиції, порівнянної з такою у дорослих, які отримували дозу 5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (див. таблицю 9). Апіксабан застосовувався у лікарській формі таблеток 5 мг, 0,5 мг або розчину для перорального використання 0,4 мг/мл. Середня тривалість експозиції в групі апіксабану становила 331 день.

Таблиця 9

Дозування апіксабану в дослідженні SAXOPHONE

Первинна кінцева точка безпеки, сукупність кровотеч, визначених ISTH як сильні і КВНК, виникла в 1 (0,8 %) із 126 хворих у групі апіксабану та 3 (4,8 %) із 62 хворих у групі стандартного терапія. Вторинні кінцеві точки безпеки: встановлена велика кровотеча, КВНК та всі випадки кровотеч, були подібними за частотою в обох групах терапія. Вторинна кінцева точка безпеки – припинення прийому лікарського засобу через побічну реакцію, непереносимість або кровотечу – була зареєстрована у 7 (5,6 %) хворих у групі апіксабану та 1 (1,6 %) пацієнта в групі стандартного терапія. У жодного пацієнта в обох групах терапія не було випадків тромбоемболії. У жодній з груп терапія не було летальних випадків.

Це дослідження було проспективно розроблене для опису ефективності та безпеки через очікувану низьку частоту ТЕ та кровотечі в цій популяції. Через спостережувану низьку частоту виникнення ТЕ в цьому дослідженні не вдалося остаточно оцінити співвідношення користь-ризик.

Європейське агентство з оцінки лікарських лікарський засібів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень використання лікарський засібу Еліквіс для терапія венозної тромбоемболії за участю хворих однієї або кількох підгруп хворих дитячого віку (інформацію про використання дітям див. у розділі «Спосіб використання та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C_max) лікарський засібу досягається через 3 – 4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна вживати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається пероральною варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.

Після перорального використання 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального використання 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального використання 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 20 % і 16 % відповідно порівняно із використанням 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після використання подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину глюкози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

З огляду на прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Розподіл.

Зв’язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення.

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення лікарський засібу.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними шляхами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації лікарський засібу відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським засобом. Циркулюючих активних метаболітів лікарський засібу у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Пацієнти літнього віку.

У хворих літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію лікарський засібу у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у хворих літнього віку були вищими приблизно на 32 % та без зміни C_max.

Розлади функції нирок.

Розлади функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легким (кліренс креатиніну 51 – 80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) розладим функції нирок концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Розлади функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

Розлади функції печінки.

У дослідженні, де 8 учасників з легким розладим функції печінки (клас А за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірним розладим функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності розлади функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та хворих з легким або помірним розладим функції печінки.

Стать.

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% вищим, ніж у чоловіків.

Етнічне походження та расова приналежність.

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного за участю хворих, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла.

Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65 – 85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у хворих, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Профілактика венозної тромбоемболії у дорослих хворих, які перенесли планову операцію з протезування колінного або кульшового суглоба.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих хворих з неклапанною фібриляцією передсердь, які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність у анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки, вік від 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (щонайменше клас II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

Терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно хворих, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості використання»).

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого допоміжного компонента.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.

Патологія або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі (наприклад наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, свіжі травми головного або спинного мозку, нещодавно перенесені операції на головному, спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавні пероральночерепні кровотечі, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин, виражені пероральнохребтові або пероральночерепні судинні аномалії).

Одночасне використання будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб використання та дози»): введення нефракціонованого гепарину у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення нефракціонованого гепарину у період катетерної абляції для терапія фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне використання апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на день), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до 2-кратного збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C_max апіксабану.

Апіксабан не рекомендується призначати пацієнтам, які отримують системне терапія потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості використання»).

Очікується, що активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, квінідин, верапаміл), будуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до 1,4-разового збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей лікарський засіб призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C_max апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, двічі на день), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та C_max апіксабану відповідно.

Індуктори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне використання апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та Р-gp) призводило до зниження середніх AUC та C_max апіксабану приблизно на 54% та 42% відповідно. Одночасне використання апіксабану та інших потужних лікарський засібів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або лікарський засібів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна за умови його одночасного використання з подібними лікарський засібами. Однак для профілактики ВТЕ у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у хворих з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують терапія потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід використовувати обережно.

Апіксабан не рекомендований для терапія ТГВ та ТЕЛА у хворих, яким одночасно застосовують системне терапія потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості використання»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну і (ІЗЗСН) та нестероїдні протизапальні лікарський засіби (НПЗП).

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне використання пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терапії, коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводиться у період катетерної абляції для терапія фібриляції передсердь (див. розділ «Коли не застосовують»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності фактора анти-Ха.

При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на день) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.

Одночасне використання апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на день) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на день, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або додаткового інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із використанням антитромбоцитарних лікарський засібів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалось з ефектами апіксабану як монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне використання напроксену та апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, обумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, у окремих осіб може розвиватись більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних лікарський засібів та апіксабану. Апіксабан слід обережно використовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗСН, НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці медикаменти зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості використання»).

Наявний обмежений досвід одночасного використання з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпіразон) або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їх використання разом із апіксабаном не рекомендується (див. розділ «Особливості використання»).

Інші супутні лікарський засіби.

При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне використання 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох медикаментів одночасно середні значення AUC та C_max апіксабану були нижчими на 15% та 18% відповідно порівняно із використанням як монотерапії. Одночасне використання 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C_max апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські лікарський засіби.

Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього лікарський засібу на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації лікарський засібу у плазмі крові хворих. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх лікарський засібів, метаболізм яких відбувається за участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-gp.

Як описано нижче, у дослідженнях за участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин. Одночасне використання апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину, який є субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз на добу), не змінювало AUC або C_max дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, обумовлений Р-gp.

Напроксен. Одночасне використання разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C_max напроксену.

Атенолол. Одночасне використання разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля.

Використання активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Надмірне застосування»).

Ризик кровотечі.

Як і за умови прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають апіксабан, потребують уважного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Лікарський засіб потрібно використовувати обережно при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. За умови виникнення тяжкої кровотечі використання апіксабану слід припинити (див. розділ «Небажані реакції» та «Надмірне застосування»).

Хоча терапія апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom^® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Існує лікарський засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора Ха.

Пам’ятку пацієнта при застосуванні лікарський засібу Еліквіс можна знайти за посиланням www.pfizer.ua/node/2196.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, що впливають на згортання крові.

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне терапія хворих будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Коли не застосовують»).

Використання апіксабану одночасно з антитромбоцитарними лікарський засібами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують терапія СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту.

Після оперативного втручання не рекомендується одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для хворих з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з апіксабаном слід уважно зважити потенційну користь та ризики.

У період клінічного дослідження за участю хворих з фібриляцією передсердь одночасне використання ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з терапіям апіксабаном, – з 1,8% на рік до 3,4% на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, – з 2,7% на рік до 4,6% на рік. У цьому клінічному дослідженні супутнє використання подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1%) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь із ГКС та/або такі, що підлягають ЧКВ із плановим періодом терапія інгібітором P2Y12, із або без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або антагоніст вітаміну К (АВК)) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у суб’єктів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної або немасивної клінічно значущої кровотечі за критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) на 16,4–33,1% на рік (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У ході клінічного дослідження за участю хворих групи високого ризику після перенесеного гострого коронарного синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, використання апіксабану супроводжувалось значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією ISTH – 5,13% на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04% на рік.

Використання тромболітичних лікарський засібів для терапія гострого ішемічного інсульту.

Досвід використання тромболітичних лікарський засібів для терапія гострого ішемічного інсульту у хворих, що приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі штучним клапаном серця.

Безпека та ефективність апіксабану не досліджувались у хворих, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому використання апіксабану не рекомендується у цьомза умови.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи апіксабан, не рекомендовані пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у хворих, позитивних за трьома факторами (вовчаковий антикоагулянт, антитіла проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну I), терапія пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних подій у порівнянні з терапією антагоністами вітаміну К.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури.

Терапія апіксабаном слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним чи високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.

Терапія апіксабаном слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, у період проведення яких будь-які ймовірні кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, потрібно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.

Слід відновити терапія апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та було вжито належних заходів для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для терапія фібриляції передсердь, немає потреби переривати терапія апіксабаном (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Коли не застосовують» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасове припинення терапія лікарський засібом.

Припинення терапія антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у хворих. Слід уникати перерви у лікуванні, а за умови, коли терапія апіксабаном потрібно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом лікарський засібу.

Спінальна/епідуральна анестезія або пункція.

При застосуванні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії або проведенні спінальної чи епідуральної пункції пацієнти, які отримують терапія антитромбоцитарними лікарський засібами з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень, мають підвищений ризик утворення епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до довготривалого або остаточного паралічу. Ризик виникнення цих явищ може збільшуватись через використання постійних катетерів у післяопераційний період або супутнє використання лікарських лікарський засібів, які впливають на процеси згортання крові. Постійний епідуральний або підоболонковий катетер потрібно видалити щонайменше за 5 годин до прийому першої дози апіксабану. Також ризик може збільшуватись внаслідок травматичної або неодноразової епідуральної або спинномозкової пункції. Потрібно постійно контролювати стан хворих для виявлення симптомів неврологічних порушень (наприклад оніміння або слабкість у ногах, розлади функцій кишкового тракту або сечового міхура). Якщо у пацієнта з’являються прояви неврологічних порушень, обов’язково слід невідкладно провести діагностику та терапія. Перед нейроаксіальним втручанням лікар повинен зважити потенційну користь та ризики для хворих, які отримують антикоагулянти або будуть отримувати антикоагулянти з метою профілактики утворення тромбів.

Клінічний досвід використання апіксабану пацієнтам з постійними підоболонковими або епідуральними катетерами відсутній. За потреби такого використання лікарський засібу слід, ґрунтуючись на даних фармакокінетики, витримати інтервал між останнім прийомом апіксабану та видаленням катетера у 20 – 30 годин (тобто вдвічі більше періоду напіввиведення). Крім того, перед видаленням катетера потрібно пропустити щонайменше одну дозу апіксабану. Наступну дозу лікарський засібу можна використовувати не раніше ніж через 5 годин після видалення катетера. Як і щодо усіх нових антикоагулянтних лікарський засібів, досвід використання апіксабану пацієнтам з нейроаксіальною блокадою обмежений. Тому використання апіксабану цим пацієнтам потребує особливої обережності.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії.

Апіксабан не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком.

Пацієнти з активним раком можуть мати високий ризик розвитку як венозної тромбоемболії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядається для терапія ТГВ або ТЕЛА у хворих на рак, слід уважно оцінити переваги та ризики (див. розділ «Коли не застосовують»).

Пацієнти з розладим функції нирок.

Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у хворих з тяжким розладим функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для терапія ТГВ, терапія ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід використовувати обережно пацієнтам з тяжким розладим функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Для профілактики інсульту та системної емболії у хворих із НФП, у яких наявні тяжкі розлади функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, потрібно використовувати нижчу дозу апіксабану – 2,5 мг двічі на добу (див. розділ «Спосіб використання»).

Клінічний досвід використання апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для використання цій категорії хворих (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Також апіксабан у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для терапія хворих літнього віку слід використовувати обережно через підвищення ризику кровотечі.

Маса тіла.

Знижена маса тіла (< 60 кг) підвищує ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з розладим функції печінки

Апіксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Коли не застосовують»).

Лікарський засіб не рекомендується використовувати для терапія хворих з тяжким розладим функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб слід обережно використовувати для терапія хворих з легкими або помірними розладими функції печінки (клас А або В за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Хворих з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза/ аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або загальним білірубіном, вищим за верхню межу норми в 1,5 або більше разів, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому апіксабан слід обережно використовувати для терапія цієї популяції хворих (див. розділ «Фармакокінетика»). До початку терапія апіксабаном потрібно провести дослідження функцій печінки.

Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).

Апіксабан не рекомендується призначати пацієнтам, які отримують системне терапія потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці медикаменти можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових чинників підвищення експозиції апіксабану (таких як тяжке розлади функції нирок).

Взаємодії з лікарський засібами, які одночасно є індукторами CYP3A4 та P-gp.

Одночасне використання апіксабану та потужних лікарський засібів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або лікарський засібів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50%. У клінічному дослідженні за участю хворих з фібриляцією передсердь одночасне використання апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із використанням апіксабану як монотерапії.

Для хворих, які одночасно отримують терапія потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовують нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

• апіксабан слід використовувати обережно для профілактики ВТЕ у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, профілактики інсульту та системної емболії у хворих з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;
• не слід використовувати апіксабан для терапія ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена.

Хірургічне терапія перелому стегна.

Клінічні дослідження ефективності та безпеки використання апіксабану пацієнтам, які проходять хірургічне терапія перелому стегна, не проводили. Таким чином, використання лікарський засібу таким пацієнтам не рекомендоване.

Лабораторні показники.

Результати аналізів згортання крові (наприклад протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)) змінюються відповідно до очікувань у зв’язку з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інформація про додаткові компоненти.

Еліквіс має у складі лактозу. Цей лікарський засіб не слід вживати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або синдромом розлади всмоктування глюкози та галактози.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність. Даних про використання апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на резасібивну функцію. Як запобіжний захід рекомендується уникати використання апіксабану у час вагітності.

Період лактації. Наразі невідомо, чи виділяється апіксабан або його метаболіти з грудним молоком людини. Інформація, отримана у період досліджень на тваринах, свідчить про виділення апіксабану у молоко. Неможливо виключити ризик для дитини, яку годують груддю.

Слід прийняти рішення щодо припинення лактації або припинення/відмови терапія апіксабаном, беручи до уваги переваги грудного вигодовування для дитини та переваги терапія для жінки.

Вплив на резасібивну функцію. Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього лікарський засібу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еліквіс не впливає або майже не впливає на швидкість реакції у період керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб використання.

Лікарський засіб застосовують перорально. Еліквіс слід вживати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для хворих, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки лікарський засібу Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у воді, 5%-му водному розчині глюкози або у яблучному соку, а також можна змішати з яблучним пюре; після цього одразу застосувати лікарський засіб перорально (див. розділ «Фармакокінетика»). Також таблетки лікарський засібу Еліквіс можна подрібнити і суспендувати у 60 мл води або 5%-му водному розчині глюкози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарський засіб Еліквіс у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5%-му водному розчині глюкози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

Дозування.

Профілактика венозної тромбоемболії за умови планового протезування колінного або кульшового суглоба.

Рекомендована доза лікарський засібу Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день. Першу дозу слід прийняти через 12 – 24 години після операції.

Обираючи час для першого введення лікарський засібу в межах цього вікна, лікарі повинні враховувати потенційну користь від більш раннього початку введення антикоагулянтів для профілактики венозної тромбоемболії та потенційний ризик виникнення післяопераційної кровотечі.

Для хворих, що перенесли операцію з метою заміни кульшового суглоба, рекомендована тривалість терапія становить 32 – 38 днів, а для хворих, що перенесли операцію з метою заміни колінного суглоба – 10 – 14 днів.

Профілактика інсульту та системної емболії у хворих з неклапанною фібриляцією передсердь.

Рекомендована доза лікарський засібу Еліквіс становить 5 мг перорально двічі на день.

Зниження дози.

Для хворих з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома з таких характеристик, як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза лікарський засібу Еліквіс становить 2,5 мг перорально двічі на день.

Терапія слід проводити протягом тривалого часу.

Терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Рекомендована доза лікарський засібу Еліквіс для терапія ТГВ та ТЕЛА становить 10 мг перорально двічі на день протягом перших 7 днів. Потім лікарський засіб застосовують у дозуванні 5 мг перорально двічі на день. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість терапія (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).

Рекомендована доза лікарський засібу Еліквіс для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально двічі на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг двічі на добу слід починати вживати після завершення 6-місячного курсу терапія лікарський засібом Еліквіс у дозі 5 мг двічі на добу або курсу терапія іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 10 (також див. «Фармакодинаміка»).

Таблиця 10

Рекомендації з дозування (ВТЕл)

Тривалість загального курсу терапія визначають індивідуально після уважної оцінки переваг терапія та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості використання»).

Пропуск прийому дози.

Якщо прийом лікарський засібу було пропущено, пацієнтові слід одразу прийняти Еліквіс та продовжувати терапія у звичайному режимі двічі на день.

Заміна лікарський засібів.

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на терапія апіксабаном (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці медикаменти не слід використовувати одночасно.

Переведення з терапія антагоністами вітаміну К на терапія лікарський засібом Еліквіс.

При переведенні хворих зі схеми терапія антагоністом вітаміну К на терапія лікарський засібом Еліквіс слід припинити використання варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати терапія лікарський засібом Еліквіс, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.

Переведення з терапія лікарський засібом Еліквіс на терапія антагоністами вітаміну К.

Переводячи хворих з терапія лікарський засібом Еліквіс на терапія антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом Еліквісу щонайменш протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози Еліквісу визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване терапія Еліквісом та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Пацієнти літнього віку.

Профілактика венозної тромбоемболії у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості використання»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб використання та дози»).

Розлади функції нирок.

Щодо хворих з легким або помірним розладим функції нирок існують такі рекомендації:

• для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для терапія ТГВ, терапія ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»);
• для профілактики інсульту та системної емболії у хворих із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами, як вік понад 80 років або маса тіла менше 60 кг, слід використовувати нижчу дозу апіксабану, як описано вище. За умови відсутності інших критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з тяжким розладим функції нирок (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) застосовують нижченаведені рекомендації (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»):

• для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба (ВТЕп), для терапія ТГВ, терапія ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід використовувати обережно;
• для профілактики інсульту та системної емболії у хворих із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід використовувати нижчу дозу апіксабану – по 2,5 мг двічі на добу.

Клінічний досвід використання апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для використання цій категорії хворих (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Розлади функції печінки.

Еліквіс протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. розділ «Коли не застосовують»).

Лікарський засіб не рекомендується використовувати для терапія хворих з тяжким розладим функції печінки (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Еліквіс слід обережно використовувати для терапія хворих з легким або помірним розладим функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю); такі пацієнти не потребують корекції дози лікарський засібу (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Хворих з підвищеними рівнями ферментів печінки (АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 і більше разів) не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому Еліквіс слід обережно використовувати для терапія цієї групи хворих (див. розділ «Особливості використання» та «Фармакокінетика»). Перед початком терапія апіксабаном потрібно провести дослідження функцій печінки.

Маса тіла.

Профілактика венозної тромбоемболії у період планової операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба, терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика» та «Особливості використання»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози» у розділі «Спосіб використання та дози»).

Стать.

Немає потреби в корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які проходять процедуру катетерної абляції.

Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан у період катетерної абляції (див. розділи «Коли не застосовують», «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

Пацієнти з НФП, яким потрібно проводити кардіоверсію, можуть розпочинати або продовжувати прийом апіксабану.

У хворих, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації (наприклад, трансезофагеальна ехокардіографія (TEE) або комп’ютерна томографія (КТ)) перед кардіоверсією відповідно до встановлених медичних рекомендацій.

Пацієнтам, які починають терапія апіксабаном, слід призначати 5 мг лікарський засібу двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз) перед кардіоверсією, щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає критеріям зниження дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Розлади функції нирок»), дозу потрібно знизити до 2,5 мг апіксабану двічі на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз).

Якщо необхідна кардіоверсія, перед прийомом 5 доз апіксабану слід призначити навантажувальну дозу 10 мг, потім вживати 5 мг двічі на добу. Режим дозування потрібно зменшити до навантажувальної дози 5 мг, а потім 2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зниження дози (див. вище підрозділи «Зниження дози» і «Розлади функції нирок»). Навантажувальну дозу слід вживати щонайменше за 2 години до кардіоверсії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для всіх хворих, які проходять процедуру кардіоверсії, слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість терапія потрібно вживати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо використання антикоагулянтів пацієнтам, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ)

Існує обмежений досвід використання апіксабану у рекомендованій дозі пацієнтам із НФП, у комбінації із антитромбоцитарними засобами – пацієнтам із ГКС та/або тим, хто підлягає ЧКВ після досягнення гемостазу (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакодинаміка»).

Діти.

Ефективність та безпека використання лікарський засібу Еліквіс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Наявні дані щодо профілактики тромбоемболії описані в розділі «Фармакодинаміка», але рекомендації щодо дозувань не надаються.

Надмірне застосування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. За умови виникнення геморагічних ускладнень потрібно припинити терапія та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного терапія, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або використання нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха.

У ході контрольованих клінічних досліджень пероральне використання апіксабану здоровим добровольцям в дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг двічі на день протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на день протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих небажаних реакцій.

У здорових добровольців використання активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50% та 27% відповідно і не впливало на C_max лікарський засібу. Використання активованого вугілля через 2 або 6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином, використання активованого вугілля може бути корисним для терапія передозування апіксабану або випадкового прийому цього лікарський засібу.

Для нейтралізації за умови потрібності антикоагуляції через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливості використання»). Можна також розглянути введення концентратів факторів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIІа. Оборотність фармакодинамічних ефектів апіксабану, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії концентрату 4 факторів протромбінового комплексу. Однак клінічний досвід використання концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі у осіб, які отримували апіксабан, відсутній. Досвід використання рекомбінантного фактора VIIa для терапія осіб, що отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути ймовірність повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.

За умови значної кровотечі потрібно розглянути ймовірність консультації лікаря-гематолога.

При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14% у хворих з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для терапія передозування апіксабану.

Безпеку апіксабану досліджували у ході 7 клінічних випробувань фази III за участю понад 21 000 хворих: понад 5 000 хворих у дослідженнях ВТЕп, понад 11 000 хворих у дослідженнях НФП та понад 4 000 хворих у дослідженнях терапія ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість використання становила 20 днів, 1,7 року і 221 день відповідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Частими небажаними реакціями були кровотеча, контузія, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у таблиці 11).

У ході досліджень ВТЕп в цілому у 11% хворих, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, спостерігались небажані реакції. Загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у дослідженнях з порівняння апіксабану та еноксапарину становила 10% у групі апіксабану.

У дослідженнях НФП загальна частота небажаних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3% у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6% у дослідженні порівняння апіксабану з аспірином. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у хворих, яким застосовували апіксабан, становила 0,76%/рік. Частота значних пероральноочних кровотеч за класифікацією ISTH у хворих, яким застосовували апіксабан, становила 0,18%/рік.

У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6% у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином/варфари-ном та 13,3% у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У таблиці 11 наведено небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні лікарський засібу для профілактики венозної тромбоемболії, неклапанної фібриляції передсердь, для терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих, за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації).

Таблиця 11

* У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися.

^† Термін «Крововилив у мозок» об’єднує всі пероральночерепні або пероральноспінальні крововиливи (наприклад геморагічний інсульт, путаменальні, церебелярні, інтравентикулярні або субдуральні крововиливи).

Використання апіксабану може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Прояви та їх тяжкість будуть змінюватись залежно від локалізації та вираженості або масштабів кровотечі (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакодинаміка»).

Звітування про підозрювані небажані реакції.

Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов’язаними із використанням лікарського засобу. Просимо медичних працівників звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції.

3 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток у блістері. По 2 блістери у пачці з картону.

За рецептом.

Сордз Лабораторіз Анлімітед Компані / Swords Laboratories Unlimited Company.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бланчардстаун Корпоріт Парк 2 Плаза 254, Дублін 15, D15 T867, Ірландія / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

або ٭

Дані виробника

Пфайзер Ірландія Фармасьютікалз / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Літтл Коннелл, Ньюбрідж, Ірландія / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ В інструкції, що буде вкладена в картонну упаковку, буде зазначений лише один виробник (той, що був задіяний для випуску серії).