Емтріцитабін тенофовір таблетки, в/о №30 у конт.

діючі речовини: емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита оболонкою, має у складі 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);

додаткові компоненти: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K505037 (індигокармін (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сторони і «124» з іншої сторони.

Противірусні засоби для системного використання прямої дії. Противірусні засоби для терапія ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, специфічну до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Емтрицитабін і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro

Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність

In vitro. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих хворих у зв’язку з розвитком M184V/I мутацій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати використання тенофовіру дизопроксилу фумарату. Крім того, заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбирається тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

In vivo – терапія ВІЛ-1. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні у хворих, які раніше не отримували терапія антиретровірусними лікарський засібами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 із плазми крові усіх хворих із підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48-му, 96-му або 144-му тижні або на момент передчасного припинення введення досліджуваного лікарський засібу. Станом на 144-й тиждень:

‒ згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася у 2 з 19 (10,5 %) ізолятів, отриманих від хворих, яким застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, та у 10 з 29 (34,5 %) ізолятів, проаналізованих у хворих, яким застосовували ламівудин/зидовудин/ефавіренз (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера хворих, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, та хворих, які отримували ламівудин/зидовудин);

‒ жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E;

‒ генотипічна резистентність до ефавірензу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) хворих, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, порівняно з 21 з 29 (72 %) хворих групи порівняння.

In vivo – доконтактна профілактика. Зразки плазми крові з двох клінічних досліджень неінфікованих ВІЛ-1 суб’єктів були проаналізовані на 4 варіанти ВІЛ-1, що експресують амінокислотні заміни (тобто K65R, K70E, M184V і M184I), які потенційно створюють стійкість до тенофовіру або емтрицитабіну. В одному з цих клінічних досліджень не було виявлено варіантів ВІЛ-1, що експресують K65R, K70E, M184V або M184I, у період сероконверсії серед суб’єктів, які інфікувалися ВІЛ-1 після залучення до дослідження. У 3 із 10 суб’єктів, які мали гостру ВІЛ-інфекцію на момент включення в дослідження, мутації M184I та M184V були виявлені у ВІЛ у 2 із 2 суб’єктів у групі емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат та в 1 із 8 суб’єктів у групі плацебо.

В іншому клінічному дослідженні не було виявлено варіантів ВІЛ-1, що експресують K65R, K70E, M184V або M184I, у період сероконверсії серед суб’єктів, які інфікувалися ВІЛ-1 у період дослідження. У 2 із 14 суб’єктів, які мали гостру ВІЛ-інфекцію на момент зарахування до дослідження, мутація K65R була виявлена у ВІЛ у 1 із 5 суб’єктів у групі тенофовіру дизопроксилу 245 мг, а мутація M184V (пов’язана зі стійкістю до емтрицитабіну) була виявлена у ВІЛ у 1 із 3 суб’єктів у групі емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність використання фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат дітям віком до 12 років не встановлені.

Терапія ВІЛ-1-інфекції у педіатричній популяції

Не проводили клінічних досліджень фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат з участю педіатричних хворих з ВІЛ-1. Клінічна ефективність та безпека цієї комбінації була встановлена у дослідженнях, проведених із використанням емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як монотерапії.

Дослідження емтрицитабіну

При застосуванні немовлятам та дітям віком від 4 місяців у більшості хворих, які приймали емтрицитабін, досягнуто або підтримується повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89 % досягнуто ≤ 400 копій/мл та у 77 % досягнуто ≤ 50 копій/мл).

Дослідження тенофовіру дизопроксилу фумарату

У дослідженні 87 ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам віком від 12 до 18 років було призначено тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 45) або плацебо (n = 42) у комбінації з оптимізованою попередньою схемою (OBR) на 48 тижнів. Через обмеження дослідження перевага використання тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо на основі аналізу рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 24 тижні не зафіксована. Проте очікується користь для хворих-підлітків за даними екстраполяції даних дорослих та порівняльних фармакокінетичних даних (див. розділ «Фармакологічна дія»)

У хворих, які отримували терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середні Z-показники мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) поперекового відділу хребта становили -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩКТ всього тіла становили -0,866 та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату та плацебо відповідно. Середні зміни на 48-й тиждень (кінець подвійної сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 за Z-показниками МЩКТ поперекового відділу хребта та -0,254 і -0,179 за Z-показниками МЩКТ всього тіла при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩКТ був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо. На 48-му тижні 6 підлітків, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, і 1 підліток, який приймав плацебо, мали значну втрату МЩКТ поперекового відділу хребта (визначено як > 4 %). У 28 хворих, які 96 тижнів отримували терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩКТ знизилися до -0,341 для поперекового відділу хребта та до -0,458 для всього тіла.

В іншому дослідженні 97 хворих, які раніше проходили терапія, віком від 2 до 12 років зі стабільною супресією вірусу за допомогою режиму із використанням ставудину або зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 48) або продовження початкового режиму терапія (n = 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83 % хворих у групі терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 92 % хворих у групі терапія ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл. На різницю в частці хворих, які мали показник на рівні <400 копій/мл на 48 тижні, переважно вплинула більша кількість хворих, які перервали терапія, у групі використання тенофовіру дизопроксилу фумарату. Коли відсутні дані були виключені, 91 % хворих у групі терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94 % хворих у групі терапія ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл на 48-му тижні.

Надходили повідомлення про зниження МЩКТ у педіатричних хворих. У хворих, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩКТ поперекового відділу хребта становили -1,034 та -0,498, а середні Z-показники МЩКТ всього тіла становили -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩКТ поперекового відділу хребта та -0,184 та -0,027 для Z-показників МЩКТ усього тіла за умови використання тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на 48-му тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩКТ всього тіла в групі терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у лікуванні ставудином або зидовудином. Терапія лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом без використання ставудину чи зидовудину призведе до значної (> 4 %) втрати МЩКТ поперекового відділу хребта на 48-му тижні. Z-показник МЩКТ знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 осіб, які отримували терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів. Z-показники МЩКТ невідкореговані відповідно до росту та маси тіла пацієнта.

У дослідженні 8 з 89 педіатричних хворих (9,0 %), які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, припинили клінічні дослідження лікарського засобу через розлади з боку сечовидільної системи. Було проведено клінічні лабораторні дослідження щодо проксимальної ниркової тубулопатії з участю п’яти хворих (5,6 %), четверо з яких припинили терапія тенофовіру дизопроксил фумаратом (середній термін впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату – 331 тиждень).

Доконтактна профілактика у педіатричній популяції

Очікується, що ефективність і безпека фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат для доконтактної профілактики у підлітків, які дотримуються щоденного дозування, будуть подібними до таких у дорослих, які дотримуються такого ж рівня. Потенційні ефекти на нирки та кістки при тривалому застосуванні цієї фіксованої комбінації для доконтактної профілактики у підлітків невідомі (див. розділ «Особливості використання»).

Фармакокінетика

Абсорбція

Біоеквівалентність однієї таблетки фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг + однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату по 300 мг було встановлено після прийому натще одноразової дози здоровими добровольцями. Після перорального прийому фіксованої комбінації здоровими добровольцями емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувалися, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворювався на тенофовір. Максимальні концентрації (C_max) емтрицитабіну та тенофовіру досягаються в сироватці крові через 0,5–3,0 години після прийому натще. Прийом фіксованої комбінації з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру. Збільшувалися значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом лікарський засібу з їжею.

Розподіл

Після пероральновенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну і тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг і 800 мл/кг відповідно. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та кон’югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не інгібували in vitro метаболізм лікарського засобу, опосередкований будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, залучених до біотрансформації лікарського засобу. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, при цьому повна доза виявляється в сечі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді 3-х метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального використання період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після пероральновенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому стані із сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс – приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру з участю хворих літнього віку (віком від 65 років) не проводили.

Стать

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у хворих чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження

Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці емтрицитабіну залежно від етнічної групи хворих. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена у різних етнічних групах.

Діти

Дослідження фармакокінетики фіксованої комбінації не проводили з участю дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру визначали у 8 ВІЛ-1-інфікованих хворих-підлітків (12–18 років) з масою тіла ≥ 35 кг та у 23 ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 12 років). Вплив тенофовіру у педіатричних хворих, які отримували пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 мг, був схожим із впливом у дорослих, які отримували щоденні дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату). Фармакокінетичні дослідження не проводили з тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) з участю дітей віком до 2 років. Фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.

Очікується, що фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру (у вигляді тенофовіру дизопроксилу фумарату) буде однаковою у ВІЛ-1-інфікованих та неінфікованих підлітків на основі подібної експозиції емтрицитабіну та тенофовіру у ВІЛ-1-інфікованих підлітків та дорослих, а також подібної експозиції емтрицитабіну і тенофовір у ВІЛ-1-інфікованих та неінфікованих дорослих.

Ниркова недостатність

Немає достатніх даних із фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у хворих із розладими функції нирок після одночасного прийому цих лікарський засібів окремо або у складі фіксованої комбінації. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після прийому разових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг ВІЛ-неінфікованими пацієнтами з різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався відповідно до початкових значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні розлади – при CrCl = 50–79 мл/хв; помірні розлади – при CrCl = 30–49 мл/хв та тяжкі розлади – при CrCl = 10–29 мл/хв). Середня (% CV – коефіцієнт варіації) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25 %) у хворих з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %), 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) в осіб з незначними, помірними та тяжкими розладими функції нирок відповідно.

Середня (% CV) експозиція тенофовіру збільшувалася з 2185 нг•год/мл (12 %) у хворих з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30 %), 6009 нг•год/мл (42 %) та 15985 нг•год/мл (45 %) в осіб з незначними, помірними та тяжкими розладими функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування лікарський засібу у ВІЛ-інфікованих хворих з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до вищої C_max та нижчої мінімальної концентрації у плазмі крові (C_min).

У хворих з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease – ESRD), які потребують гемодіалізу, AUC лікарський засібу значно збільшувалася: протягом 72 годин – до 53 мкг•год/мл (19 %) емтрицитабіну та протягом 48 годин – до 42 857 нг•год/мл (29 %) тенофовіру.

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном з участю ВІЛ-інфікованих хворих із розладими функції нирок. У підгрупі хворих з початковим кліренсом креатиніну 50–60 мл/хв прийом лікарський засібу 1 раз на добу призводив до 2–4-разового підвищення AUC тенофовіру та до погіршення функції нирок.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у педіатричних хворих із розладими функції нирок не вивчена. Немає даних для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Особливості використання», «Спосіб використання та дози»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика фіксованої комбінації у хворих з печінковою недостатністю не досліджувалася.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у хворих, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різним ступенем печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну в інфікованих HBV хворих була аналогічною фармакокінетиці у хворих без HBV та ВІЛ-інфікованих хворих.

Разова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася неінфікованими ВІЛ пацієнтами з різним ступенем печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у хворих з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що для цих хворих немає потреби коригувати дози. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг·год/мл (50,8 %) відповідно у хворих без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2310 нг·год/мл (43,5 %) у хворих з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2740 нг·год/мл (44 %) у хворих з тяжкою печінковою недостатністю.

Лікарський засіб призначати у комбінованій антиретровірусній терапії для терапія ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Лікарський засіб також призначати для терапія ВІЛ-1-інфікованих підлітків зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає використання лікарський засібів першого ряду (див. розділи «Фармакологічна дія», «Особливості використання», «Спосіб затосування та дози»).

Лікарський засіб показаний у поєднанні з безпечними сексуальними практиками для доконтактної профілактики для зниження ризику інфікування ВІЛ-1 статевим шляхом у дорослих і підлітків із високим ризиком (див. розділи «Фармакологічна дія», «Особливості використання», «Спосіб затосування та дози»).

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Використання для доконтактної профілактики в осіб з невідомим або позитивним статусом ВІЛ-1.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Оскільки лікарський засіб має у складі емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали при застосуванні цих речовин окремо, можуть виникнути і при застосуванні лікарський засібу. Фармакокінетика у стаціонарному стані емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували разом, на відміну від використання кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що ймовірність опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами низька.

Одночасне використання не рекомендується

Лікарський засіб не слід вживати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості використання»). Лікарський засіб не слід вживати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне використання лікарський засібу та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості використання» і таблицю 1).

Медикаменти, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться насамперед нирками, одночасне використання лікарський засібу з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад із цидофовіром), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або медикаментів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати використання лікарський засібу з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних медикаментів. Деякі приклади включають, але не обмежуються ними, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості використання»).

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами лікарський засібу та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зниження – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «b.i.d.» та 1 раз на добу – «q.d.»). Якщо такі є, 90 % довірчі інтервали вказано в дужках.

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами лікарський засібу та іншими лікарськими засобами

NC – не прораховано

¹ Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

³ Дослідження, проведене з додатковою концентрацією воксилапревіру 100 мг для досягнення експозиції воксилапревіру, очікуваної у хворих, інфікованих вірусом гепатиту типу С.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1

Слід уникати використання лікарський засібу уже лікованим антиретровірусними лікарський засібами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, які мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Загальна стратегія профілактики інфекції ВІЛ-1

Емтрицитабін Тенофовір не завжди ефективний у запобіганні зараженню ВІЛ-1. Час до початку захисту після початку прийому лікарський засібу невідомий.

Лікарський засіб слід використовувати лише для доконтактної профілактики як частину загальної стратегії профілактики ВІЛ-1-інфекції, включаючи використання інших заходів профілактики ВІЛ-1 (наприклад, послідовне та правильне використання презервативів, знання статусу ВІЛ-1, регулярне тестування на інші інфекції, що передаються статевим шляхом).

Ризик резистентності при невиявленій інфекції ВІЛ-1

Емтрицитабін Тенофовір слід використовувати лише для зниження ризику зараження ВІЛ-1 в осіб, у яких підтверджено ВІЛ-негативність (див. розділ «Коли не застосовують»). Потрібно періодично (наприклад, принаймні кожні 3 місяці) повторно підтверджувати ВІЛ-негативність осіб за допомогою комбінованого тесту на антиген/антитіло у період прийому лікарський засібу для доконтактної профілактики.

Емтрицитабін Тенофовір сам по собі не є повною схемою терапія ВІЛ-1, і мутації резистентності до ВІЛ-1 виникли в осіб з невиявленою ВІЛ-інфекцією, які приймають лише Емтрицитабін Тенофовір.

Якщо наявні клінічні прояви, що свідчать про гостру вірусну інфекцію, і є підозра на нещодавнє (< 1 місяця) зараження ВІЛ-1, використання лікарський засібу слід відкласти принаймні на один місяць і повторно підтвердити статус ВІЛ-1 перед початком терапія лікарський засібом для доконтактної профілактики.

Важливість дотримання

Ефективність фіксованої комбінації щодо зниження ризику зараження ВІЛ-1 тісно пов’язана з дотриманням, що підтверджено вимірними рівнями лікарський засібу в крові (див. розділ «Фармакологічна дія»). Неінфікованих ВІЛ-1 осіб слід консультувати через часті проміжки часу щодо суворого дотримання рекомендуєтьсяго щоденного режиму дозування лікарський засібу.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C

ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо терапія ВІЛ для контролю ВІЛ-інфекції у хворих із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV) та C (HCV).

Безпека та ефективність фіксованої комбінації для доконтактної профілактики у хворих з інфекцією HBV або HCV не встановлені.

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку з гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для використання цих медикаментів (див. розділ «Використання з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).

Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначають для терапія вірусу гепатиту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність використання фіксованої комбінації для терапія хворих із хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.

Припинення терапія лікарський засібом хворих із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом лікарський засібу, потрібно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення терапія. За умови потрібності може бути виправданим поновлення терапія гепатиту B. Для хворих із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення терапія не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після терапія може призвести до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки

Безпека та ефективність використання фіксованої комбінації пацієнтам із раніше існуючими значними розладими функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у хворих з печінковими розладими, цим пацієнтам немає потреби у коригуванні дози. Фармакокінетика емтрицитабіну у хворих з печінковою недостатністю не досліджувалася. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з розладими функції печінки будуть потребувати коригування дози лікарський засібу (див. розділи «Фармакологічна дія», «Спосіб використання та дози»).

ВІЛ-інфіковані пацієнти з раніше існуючими розладими функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки у період комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на нирки

Емтрицитабін і тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом поєднання клубочкової фільтрації та активної секреції канальців. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові розлади, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Небажані реакції»).

Спостереження за нирками

Перш ніж розпочати терапія інфекції ВІЛ-1 лікарський засібом, або для використання його для доконтактної профілактики, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну (CrCl) у всіх хворих. У хворих без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2–4 тижнів після тримісячного використання та кожні 3–6 місяців після цього. У хворих із ризиком захворювання нирок потрібно частіше перевіряти функцію нирок.

Див. також «Одночасний прийом інших медичних лікарський засібів» нижче.

Терапія нирок у ВІЛ-1-інфікованих хворих.

Якщо рівень фосфату в сироватці крові становить <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або CrCl знижений до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який приймає лікарський засіб, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Небажані реакції»). Потрібно припинити терапія лікарський засібом хворих із CrCl <50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці крові до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни терапія лікарський засібом за умови поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Безпека терапія лікарський засібом без впливу на нирки вивчена частково в інфікованих ВІЛ-1 хворих із розладими функції нирок (CrCl <80 мл/хв). Для ВІЛ-1-інфікованих хворих із CrCl 30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалів прийому (див. розділ «Спосіб використання та дози»)

Обмежені дані клінічних досліджень дають змогу припустити, що тривалі інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призвести до підвищеної токсичності та, можливо, невідомої реакції. Більше того, у невеликому клінічному дослідженні у хворих із CrCl від 50 до 60 мл/хв, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з емтрицитабіном кожні 24 години, був у 2–4 рази підвищений рівень тенофовіру та погіршилася функція нирок (див. розділ «Фармакологічна дія») Тому потрібно уважно оцінити співвідношення користь/ризик та уважно стежити за функцією нирок, якщо лікарський засіб приймають пацієнти із CrCl <60 мл/хв. Крім того, клінічну реакцію на терапію слід уважно контролювати у хворих, які застосовують лікарський засіб із тривалим інтервалом між прийомами. Використання лікарський засібу не рекомендується пацієнтам зі значними розладими функції нирок (CrCl <30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки комбінована таблетка не дає змогу досягнути потрібного зниження дози (див. розділи «Фармакологічна дія», «Спосіб використання та дози»).

Терапія нирок при доконтактній профілактиці

Фіксована комбінація емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил не досліджувалась у неінфікованих ВІЛ-1 осіб із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, тому лікарський засіб не рекомендується використовувати цій популяції. Якщо рівень фосфату в сироватці крові становить < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до < 60 мл/хв у будь-якої особи, яка отримує лікарський засіб для доконтактної профілактики, функцію нирок слід повторно оцінити протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівень глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Небажані реакції» («Проксимальна тубулопатія»)). Слід розглянути питання про припинення використання лікарський засібу в осіб зі зниженням кліренсу креатиніну до < 60 мл/хв або зниженням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Також слід розглянути питання про переривання використання лікарський засібу за умови прогресуючого зниження функції нирок, якщо іншої причини не встановлено.

Вплив на кістки

Кісткові аномалії (що іноді були однією з причин переломів) можуть бути повʼязані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Небажані реакції»).

Якщо виникає підозра або виявляються кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Терапія ВІЛ-1 інфекції

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) спостерігалося при застосуванні тенофовіру дизопроксилу у період рандомізованих контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 144 тижнів у хворих, інфікованих ВІЛ або HBV. Ці зниження МЩКТ загалом зменшувалися після припинення терапія.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩКТ спостерігали у хворих, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що має у складі підвищений рівень інгібітора протеази. Потрібно розглянути альтернативні схеми терапія для хворих з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Доконтактна профілактика

У клінічних дослідженнях неінфікованих ВІЛ-1 осіб спостерігалося незначне зниження МЩКТ. У дослідженні з участю 498 чоловіків середні зміни МЩКТ від початкового рівня до 24-го тижня становили від -0,4 % до -1,0 % у стегні, хребті, шийці стегнової кістки та вертелі у чоловіків, які отримували щоденну профілактичну терапію фіксованою комбінацією (n = 247) порівняно з плацебо (n = 251).

Вплив на нирки та кістки у педіатричних групах

Існують невизначеності, пов’язані з довгостроковими ефектами тенофовіру дизопроксилу на нирки та кістки у період терапія ВІЛ-1-інфекції в педіатричній популяції та довгостроковими ефектами емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу на нирки та кістки при застосуванні для доконтактної профілактики в неінфікованих підлітків (див. розділ «Фармакологічна дія»). Крім того, оборотність ниркової токсичності після припинення використання тенофовіру дизопроксилу для терапія ВІЛ-1 або після припинення використання фіксованої комбінації для доконтактної профілактики не може бути повністю встановлена.

Тому рекомендується застосувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику від використання лікарський засібу для терапія інфекції ВІЛ-1 або для доконтактної профілактики, і прийняти рішення про належне спостереження у період терапія (включно з рішенням про його припинення) та розглянути необхідність додаткових заходів.

При застосуванні лікарський засібу для доконтактної профілактики хворих слід повторно оцінювати у період кожного візиту, щоб переконатися, що вони залишаються у групі високого ризику інфікування ВІЛ-1. Ризик інфікування ВІЛ-1 слід збалансувати з ймовірністю впливу на нирки та кістки при тривалому застосуванні лікарський засібу.

Вплив на нирки

Були повідомлення про небажані реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних хворих віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні (див. розділи «Фармакологічна дія», «Небажані реакції»).

Спостереження за нирками

Перед початком використання лікарський засібу для терапія ВІЛ-1 або для доконтактної профілактики слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) та контролювати їх у період терапія так само, як і у дорослих (див. вище).

Контроль за функцією нирок

Якщо рівень фосфату у сироватці крові становить <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує лікарський засіб, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Небажані реакції», проксимальна тубулопатія). Якщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути питання припинення терапія. Припинення терапія лікарський засібом слід також розглянути при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне використання інших медикаментів та ризик ниркової токсичності

Застосовуються ті самі рекомендації, що й для дорослих (див. розділ «Одночасне використання інших медикаментів» нижче)

Ниркова недостатність

Не рекомендується терапія лікарський засібом хворих віком до 18 років із розладими функції нирок (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Терапія лікарський засібом не слід розпочинати у педіатричних хворих із розладими функції нирок, а також його слід припинити у тих педіатричних хворих, у яких розвинулася ниркова недостатність у період терапія лікарський засібом.

Вплив на кістки

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩКТ. Наслідки змін МЩКТ, повʼязаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоровʼя кісток і ризику переломів у довгостроковій перспективі дотепер невідомі (див. розділ «Фармакологічна дія»). Якщо у педіатричних хворих були виявлені розлади функції кісток або підозра на них, потрібно проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.

Маса тіла та метаболічні параметри

У період антиретровірусної терапії ймовірне збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково повʼязані з терапіям та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив терапія на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо терапія ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю за рівнем ліпідів та глюкози в крові. За умови клінічної потрібності слід лікувати розлади рівня ліпідів.

Розлади мітохондріальної функції внаслідок пероральноутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш пов’язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем терапія, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні розлади (анемія, нейтропенія) та метаболічні розлади (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні розлади, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні розлади є тимчасовими, чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка зазнала пероральноутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, якщо щодо неї було зроблено клінічний висновок невідомої етіології, особливо неврологічні висновки. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо використання антиретровірусного терапія вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні прояви слід оцінювати та за умови потрібності призначати терапія.

Повідомляли також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався, ці явища ймовірні через багато місяців після початку терапія.

Опортуністичні інфекції

ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають лікарський засіб або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід терапія ВІЛ-1-інфікованих хворих.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи використання кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у хворих із розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або за умови тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення у період рухів.

Одночасне використання інших медикаментів

Слід уникати прийому лікарський засібу при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного використання лікарський засібу та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, контролювати функцію нирок потрібно щотижня.

У ВІЛ-1-інфікованих хворих, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та мали фактори ризику розлади функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних лікарський засібів (НПЗП). Якщо лікарський засіб застосовують із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.

Більший ризик погіршення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікованих хворих, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих хворих із факторами ризику ураження нирок потрібно уважно оцінити одночасне використання тенофовіру дизопроксилу фумарату з підсиленим інгібітором протеази.

Лікарський засіб не слід призначати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») Лікарський засіб не слід використовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Використання з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром

Встановлено, що використання тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром підвищує концентрацію тенофовіру у плазмі крові, особливо при застосуванні разом із ВІЛ-схемою, що має у складі тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат).

Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному застосуванні ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Потрібно враховувати потенційні ризики та переваги, повʼязані з одночасним використанням, особливо щодо хворих із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У хворих, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати небажані реакції, повʼязані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасне використання тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрійна терапія нуклеозидами

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих хворих, коли терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Існує тісна структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох лікарський засібів. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо лікарський засіб вживати з третім нуклеозидним аналогом.

Пацієнти літнього віку

Дію фіксованої комбінації не досліджували в осіб віком від 65 років. Особи віком від 65 років часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі лікарський засібу цими пацієнтами.

Лікарський засіб має у складі лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або розлади глюкозо-галактозного всмоктування не повинні вживати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці. Тобто він практично безнатрієвий.

Вагітність

Велика кількість даних щодо вагітних (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не показують резасібивної токсичності. Тому використання лікарський засібу ймовірне у час вагітності, якщо це потрібно.

Період лактації

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені у грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому лікарський засіб не слід використовувати у період лактації.

Зазвичай рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Немає даних про вплив фіксованої комбінації на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Проте хворих слід проінформувати, що ймовірне запаморочення у період терапія як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Лікарський засіб повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Терапія ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка 1 раз на добу.

Профілактика ВІЛ у дорослих і підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка 1 раз на добу.

Для терапія інфекції ВІЛ-1 доступні окремі лікарський засіби емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення використання або зміни дози одного з компонентів лікарський засібу (див. інструкції для медичного використання для цих медикаментів).

Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичного прийому лікарський засібу, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим використання. Якщо від останнього прийому лікарський засібу пройшло більше 12 годин і вже майже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу вживати не потрібно, потрібно відновити звичне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після прийому лікарський засібу виникає блювання, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більше ніж через 1 годину після прийому лікарський засібу, вживати ще одну дозу не потрібно.

Особливі групи хворих

Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Пацієнти з розладими функції нирок. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у хворих із розладими функції нирок (див. розділи «Фармакологічна дія», «Особливості використання»).

Дорослі з нирковою недостатністю. Можна використовувати лікарський засіб пацієнтам із CrCl < 80 мл/хв, тільки якщо потенційна користь вважається такою, що переважає ризики (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування для дорослих із нирковою недостатністю

Педіатричні пацієнти з нирковою недостатністю. Не рекомендується використання лікарський засібу пацієнтам віком до 18 років із розладими функції нирок (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції печінки. Для хворих із розладими функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділи «Фармакологічна дія», «Особливості використання»).

Діти. Безпека та ефективність використання лікарський засібу дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Спосіб використання

Використовувати перорально. Слід вживати таблетки у період вживання їжі.

Таблетки можна подрібнити та розчинити приблизно у 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та одразу прийняти.

Безпека та ефективність використання лікарський засібу дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакологічна дія»).

За умови передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Небажані реакції»); якщо потрібно, слід використовувати стандартне підтримувальне терапія.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Профіль безпеки

Терапія інфекції ВІЛ-1. У клінічному дослідженні з участю дорослих найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду використання окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними лікарський засібами.

Доконтактна профілактика. У двох клінічних дослідженнях, у яких 2830 неінфікованих ВІЛ-1 дорослих отримували емтрицитабін/тенофовір один раз на добу для доконтактної профілактики, нових побічних реакцій на емтрицитабін/тенофовір не виявлено. За пацієнтами спостерігали в середньому 71 тиждень і 87 тижнів відповідно. Найчастішою побічною реакцією, про яку повідомляли в групі емтрицитабіну/тенофовіру в одному з досліджень, був головний біль (1 %).

Зведена таблиця побічних реакцій

Небажані реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів лікарський засібу і спостерігалися в клінічних дослідженнях та після виходу лікарський засібу на ринок у ВІЛ-1-інфікованих хворих, перелічені в таблиці 3 нижче за системами органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведено в порядку зниження серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблиця 3

Небажані реакції, пов’язані з окремими компонентами лікарський засібу, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався педіатричним пацієнтам.

³ Ця побічна реакція була визначена у період постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася у клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях терапія емтрицитабіном ВІЛ у дітей, або у клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості хворих, які приймали емтрицитабін у межах клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 1563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки лікарський засіб може призвести до розлади роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості використання»). Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих хворих зниження кліренсу креатиніну повністю не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком розлади функції нирок (наприклад, пацієнти з початковими факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє терапія нефротоксичними лікарський засібами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості використання»).

Лактоацидоз. Зареєстровано випадки лактоацидозу у період використання тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними лікарський засібами. Пацієнти з відповідною схильністю, а саме пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки або пацієнти, які одночасно застосовують ліки, що спричиняють лактоацидоз, мають підвищений ризик розвитку тяжкого лактоацидозу у період терапія тенофовіру дизопроксилом, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні параметри. У період антиретровірусної терапії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів у крові та глюкози можуть зростати (див. розділ «Особливості використання»)

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку терапія (див. розділ «Особливості використання»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у хворих із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або за умови тривалого використання комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти літнього віку. Використання лікарський засібу пацієнтам віком від 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, тому у період терапія лікарський засібом хворих літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості використання»).

Педіатричні пацієнти

Оцінка побічних реакцій щодо емтрицитабіну базується на трьох педіатричних дослідженнях (n = 169), у період яких ВІЛ-інфіковані пацієнти віком від 4 місяців до 18 років проходили терапія емтрицитабіном у комбінації з іншими антиретровірусними лікарський засібами: пацієнти, які вперше проходять терапія (n = 123), та ті, що вже проходили терапія (n = 46). Окрім побічних реакцій, про які повідомляли у дорослих, анемія (9,5 %) та зміни кольору шкіри (31,8 %) частіше траплялись у клінічних дослідженнях у дітей, ніж у дорослих (див. розділ «Небажані реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).

Оцінка побічних реакцій щодо тенофовіру дизопроксилу фумарату базується на двох дослідженнях, у період яких 184 ВІЛ-1-інфіковані пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) проходили терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 93) або плацебо/активним компаратором (n = 91) у поєднанні з іншими антиретровірусними лікарський засібами. Терапія тривало протягом 48 тижнів (див. розділ «Фармакологічна дія»)Небажані реакції у педіатричних хворих, які проходили терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали тим, що спостерігались у клінічних дослідженнях використання тенофовіру дизопроксилу фумарату у дорослих (див. розділ «Фармакологічна дія» та розділ «Небажані реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).

У педіатричних хворих зафіксовано зниження МЩКТ. У ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) Z-показники МЩКТ при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату були нижчими, ніж при застосуванні плацебо. У ВІЛ-1-інфікованих дітей (у віці від 2 до 15 років) Z-показники МЩКТ, зафіксовані після переходу на тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж за умови продовження терапія за схемою, що має у складі ставудин або зидовудин (див. розділи «Фармакологічна дія», «Особливості використання»).

У рамках дослідження 89 педіатричних хворих із середнім віком 7 років (від 2 до 15 років) приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у середньому протягом 331 тижня. 8 із 89 хворих (9,0 %) припинили клінічні дослідження лікарського засобу через розлади з боку сечовидільної системи. Було проведено клінічні лабораторні дослідження щодо проксимальної ниркової тубулопатії з участю п’яти хворих (5,6 %), четверо з яких припинили терапія тенофовіру дизопроксил фумаратом. У 7 хворих заміряли швидкість клубочкової фільтрації (GFR) у межах від 70 до 90 мл/хв/1,73 м². Із них у трьох хворих виявили клінічно значне зниження GFR у період терапії, що поліпшилося після припинення використання тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Інші особливі групи хворих

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію у всіх дорослих з нирковою недостатністю, які приймають лікарський засіб (див. розділи «Фармакологічна дія», «Особливості використання», «Спосіб використання та дози»). Вживати лікарський засіб не рекомендується педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості використання», «Спосіб використання та дози»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або C. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в обмеженої кількості ВІЛ-інфікованих хворих, які одночасно були інфіковані вірусом гепатиту типу В (n = 13) та С (n = 26) протягом дослідження, був аналогічним тому, що спостерігався у хворих, інфікованих ВІЛ, без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції хворих, підвищення рівня АСТ та АЛТ спостерігалося частіше, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення терапія. Після припинення терапія у хворих, інфікованих вірусом гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні прояви загострення гепатиту (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомлення про небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

За рецептом.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.