Ерлотиніб-Тева таблетки, в/плів. обол. по 100 мг №30 (10х3)

діюча речовина: ерлотиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі ерлотинібу 25 мг або 100 мг, або 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 27,32 мг або 109,28 мг, або 163,93 мг;

додаткові компоненти: лактоза, натрію крохмальгліколят (тип А), целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, гіпромелоза 6 мПа.с, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А105 на одній стороні.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А116 на одній стороні.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з однорідним зовнішнім виглядом та неушкодженими краями, з тисненням А127 на одній стороні.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТХ L01X E03.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення пероральноклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту клітин і/або їх загибелі.

Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних і проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування аденозинтрифосфату (АТФ) у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність лікарський засібу, що становить 59%. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл. Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні з участю 4 хворих (3 з недрібноклітинним раком легень та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані у період операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63% (діапазон від 5 до 161%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113% (діапазон 88‑130%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Біотрансформація. Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів, головним чином з участю CYРЗА4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і 1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Виділяють три основні шляхи метаболізму: 1) О‑диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О‑деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних аналізах in vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення. Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90%), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9%). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації становитиме приблизно 7-8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників, як концентрації загального білірубіну сироватки, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та куріння на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну сироватки і альфа-1-кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу. Це було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження використання одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не курять, і курцям, які курять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не курять, і 689 нг/мл у осіб, які курять, при цьому середнє співвідношення між курцями і особами, які не курять – 65,2% (95% довірчий інтервал (ДІ): 44,3-95,9; р=0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг·год/мл у осіб, які не курять, і 6718 нг·год/мл у осіб, які курять, із середнім співвідношенням 35,9% (95% ДІ: 23,7-54,3; р<0,0001). Середнє геометричне для C_{24 год} становило 288 нг/мл у осіб, які не курять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95% ДІ: 4,82-30,2; р=0,0001).

У базовому дослідженні ІІІ фази у хворих-курців з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація ерлотинібу становила 0,65 мкг/мл (n=16), що майже в 2 рази нижче, ніж у колишніх курців або у хворих, які ніколи не курили (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням уявного плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24%.

У дослідженні фази І з підвищенням дози з участю хворих з недрібноклітинним раком легень, які курили у період дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози ерлотинібу від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжував курити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17).

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто курить, рекомендується припинити курити у період прийому ерлотинібу, оскільки інакше ймовірне зниження плазматичної концентрації лікарський засібу.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдних лікарський засібів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11%.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 хворих з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріати, які впливали на кліренс ерлотинібу у хворих з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріат виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливав на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти. Спеціальні дослідження з участю дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку. Спеціальні дослідження з участю літніх хворих не проводилися.

Розлади функції печінки. Ерлотиніб переважно виводиться через печінку. У хворих із солідними пухлинами та помірним розладим функції печінки (оцінка 7-9 балів за шкалою Чайлда–Пʼю) середні геометричні значення AUC_0-t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг·год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг·год/мл та 1090 нг/мл у хворих з нормальною функцією печінки, в тому числі у хворих з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у хворих з помірним розладим функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Розлади функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях, менше 9% одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну, однак немає даних щодо хворих із кліренсом креатиніну <15 мл/хв.

Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія терапія хворих з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Ерлотиніб-Тева також показаний для переведення на підтримувальне терапія хворих з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Терапія місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії. Пацієнтам з пухлинами без EGFR‑активуючих мутацій Ерлотиніб-Тева показаний, якщо інші варіанти терапія вважаються непідходящими.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб-Тева слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів терапія не продемонстровано у хворих з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози

Терапія метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб-Тева слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у хворих з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYРЗА4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro. Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При сумісному застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшувалася на 39%, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція активного метаболіту збільшувалася на 60% та 48% для AUC та C_max відповідно. Клінічне значення такого збільшення не встановлене. Тому потрібно бути обережними при призначенні ерлотинібу з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються небажані реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу ерлотинібу можна зменшити.

Попереднє терапія або супутнє використання ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4, мідазоламу та еритроміцину, однак відзначалося зниження біодоступності мідазоламу при пероральному прийомі до 24%. У ході іншого клінічного дослідження було продемонстровано, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково цим метаболічним шляхом. У хворих з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, хвороба Жильбера), ймовірне збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх терапія вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Ймовірні потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYРЗА4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів), потужним інгібітором CYP3A4, призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC і на 69% C_max). Потрібно бути обережним, призначаючи ерлотиніб з потужними інгібіторами CYРЗА4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. При потрібності, дозу ерлотинібу слід зменшити, особливо за умови розвитку токсичності.

Потужні індуктори активності CYРЗА4 посилюють метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів), потужного індуктора CYP3A4, призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5% такої після одноразового прийому ерлотинібу у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Тому слід уникати одночасного використання ерлотинібу та індукторів CYРЗА4. Якщо пацієнт потребує супутнього терапія ерлотинібом і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози до 300 мг при уважному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). За умови доброї переносимості протягом більше 2 тижнів дозу можна збільшити до 450 мг при уважному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу ймовірне за умови одночасного використання з іншими індукторами, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, лікарський засіби, що містять звіробій (hypericum perforatum). Використання цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. Якщо можливо, слід призначити альтернативні медикаменти, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Якщо пацієнт отримує антикоагулянти групи похідних кумарину, потрібно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб і статини

При комбінованому застосуванні ерлотинібу і статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотиніб і пацієнти, які курять

Результати дослідження фармакокінетичної взаємодії у хворих, які не курять, і у тих, хто курить, показали, що куріння зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію у плазмі крові у 2,8, 1,5 і 9 разів відповідно через 24 години після використання ерлотинібу. Тому курцям потрібно радити припинити курити якнайраніше до початку терапія ерлотинібом у зв’язку зі зниженням концентрації ерлотинібу у плазмі крові за умови куріння. У дослідженні CURRENTS не було виявлено жодних свідчень, які б підтверджували користь від підвищення дози ерлотинібу до 300 мг, якщо порівнювати з рекомендуєтьсяю дозою 150 мг, у курців. Дані щодо безпеки були порівнянні при застосуванні доз 300 мг і 150 мг, проте відмічалося збільшення частоти випадків висипів, інтерстиціального захворювання легень і діареї у хворих, які отримували вищу дозу ерлотинібу.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну, наприклад циклоспорину і верапамілу, може призвести до розлади розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, наприклад токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Потрібно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та медикаменти, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Медикаменти, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46% та 61% відповідно. При цьому T_max або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними лікарський засібами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15% і 17% відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак ймовірне розлади всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. Якщо є необхідність у терапії антацидними засобами у період терапія ерлотинібом, такі медикаменти слід вживати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу. Якщо призначати ранітидин, його прийом потрібно чергувати з прийомом ерлотинібу, тобто ерлотиніб слід вживати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб і гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб і карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до підвищення AUC_0-48 загальної платини на 10,6%. Незважаючи на статистичну значущість, діапазон такої різниці не вважається клінічно значущим. У клінічній практиці ймовірні інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як розлади функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб і капецитабін

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів EGFR, у тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості використання.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактору росту

Розглядаючи ерлотиніб як першу лінію терапія або як підтримувальне терапія при місцевопоширеному або метастатичному НДКРЛ, важливо провести дослідження на мутації рецепторів епідермального фактору росту. При цьому слід дотримуватись місцевих стандартів медичної практики, використовувати належним чином валідований, надійний і чутливий тест з попередньо визначеним пороговим значенням для позитивності та доведеною прийнятністю для визначення статусу мутації EGFR, використовуючи пухлинну ДНК, отриману зі зразка тканини, або вільноциркулюючу ДНК (cfDNA), отриману зі зразка крові (плазми). За умови отримання негативних результатів на активуючі мутації при використанні вільноциркулюючої ДНК з плазми слід по можливості провести тканинний тест, оскільки ймовірні хибнонегативні результати плазмового тесту.

Використання пацієнтам, які курять

Курцям потрібно радити припинити курити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у хворих, які не курять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим.

Інтерстиціальне захворювання легень

У хворих, які отримували ерлотиніб для терапія НДКРЛ, раку підшлункової залози або інших поширених солідних пухлин, нечасто повідомлялося про випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), у тому числі з летальними наслідками. У базовому дослідженні BR.21 у хворих з НДКРЛ, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8% у кожній групі. За результатами метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень І фази та непорівняльних досліджень ІІ фази з огляду на відсутність контрольних груп), частота явищ, подібних до ІЗЛ, становила 0,9% при застосуванні ерлотинібу порівняно з 0,4% у контрольній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5% порівняно з 0,4% у групі, де отримували гемцитабін та плацебо. У хворих з підозрою на наявність ІЗЛ-подібних явищ були діагностовані такі захворювання: пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрація легень та альвеоліт. Прояви з’являлися впродовж декількох днів або місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні супутні фактори, або фактори, які сприяли появі цих розладів, такі як супутня або попередня хіміотерапія, попередня променева терапія, паренхіматозне захворювання легень, метастатичне захворювання легень або легеневі інфекції. У дослідженнях, які проводилися в Японії, спостерігалася вища частота ІЗЛ (близько 5% з рівнем смертності 1,5%).

При раптовому виникненні у хворих нових та/або прогресуючих нез’ясованих легеневих симптомів, таких як задишка, кашель і гарячка, терапія ерлотинібом слід припинити до діагностичного обстеження. Стан хворих, які отримують одночасне терапія ерлотинібом і гемцитабіном, потрібно уважно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. За умови діагностування ІЗЛ терапія ерлотинібом слід припинити і розпочати відповідні терапевтичні заходи, якщо потрібно.

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50% хворих, які отримували терапія ерлотинібом. Помірну або тяжку діарею потрібно лікувати, наприклад, лоперамідом. У деяких випадках може виникнути необхідність зменшити дозу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, слід призупинити терапію ерлотинібом і вжити відповідних заходів щодо терапія дегідратації (див. розділ «Небажані реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були спричинені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. За умови виникнення тяжкої чи стійкої діареї або інших порушень, що призводять до дегідратації, особливо в групах хворих з обтяжуючими факторами ризику (особливо за умови супутньої хіміотерапії або використання інших лікарський засібів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включно з літнім віком), терапія ерлотинібом слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної пероральновенної регідратації хворих. У хворих із ризиком розвитку дегідратації також потрібно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі використання ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать вже наявні захворювання печінки, супутнє використання гепатотоксичних медикаментів. Тому у таких хворих потрібно періодично контролювати функцію печінки. За наявності виражених змін з боку печінкової функції терапія ерлотинібом слід призупинити (див. розділ «Небажані реакції»). Терапія ерлотинібом не рекомендується пацієнтам з тяжким розладим функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які отримують ерлотиніб, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик спостерігається у хворих, які отримують супутнє терапія антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапія ерлотинібом слід відмінити остаточно (див. розділ «Небажані реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса–Джонсона/ токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Небажані реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих або ексфоліативних уражень шкіри терапія ерлотинібом призупиняють або відміняють. У хворих з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити терапія відповідно до місцевих настанов.

Розлади з боку органів зору

Хворих, у яких спостерігаються прояви та прояви, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів: запалення очей, сльозотеча, світлочутливість, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, – слід одразу направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту терапія ерлотинібом призупиняють або відміняють. За умови виявлення кератиту потрібно уважно зважити переваги та ризики від продовження терапія. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або сильною сухістю очей в анамнезі ерлотиніб слід використовувати обережно. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі використання ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Небажані реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного використання з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Медикаменти, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, таким чином, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому ерлотинібу і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного використання ерлотинібу з антагоністами Н₂‑рецепторів і антацидами невідомі, однак ймовірне зниження біодоступності. Тому слід уникати одночасного використання зазначених медикаментів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За умови потрібності терапії антацидними засобами у період використання ерлотинібу ці медикаменти слід вживати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу.

Додаткові компоненти

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід використовувати цей лікарський засіб.

Натрій. Одна таблетка цього лікарського засобу має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг), отже лікарський засіб вважається «безнатрієвим».

Утилізація невикористаного лікарський засібу та лікарський засібу із простроченим терміном придатності. Надходження лікарський засібу у зовнішнє середовище потрібно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо використання ерлотинібу вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскільки у період досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки, здатні до дітонародження

Жінкам, здатним до дітонародження, рекомендується уникати вагітності у період терапія ерлотинібом. У період терапії та щонайменше впродовж 2 тижнів після її завершення слід користуватися надійними методами контрацепції. Терапія вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження з вивчення впливу ерлотинібу на вироблення грудного молока або щодо виділення ерлотинібу в грудне молоко не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, невідома, матерям рекомендується не годувати немовлят груддю у період використання ерлотинібу і впродовж щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози лікарський засібу.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність розлади фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на резасібивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYРЗА4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro. Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При сумісному застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшувалася на 39%, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція активного метаболіту збільшувалася на 60% та 48% для AUC та C_max відповідно. Клінічне значення такого збільшення не встановлене. Тому потрібно бути обережними при призначенні ерлотинібу з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються небажані реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу ерлотинібу можна зменшити.

Попереднє терапія або супутнє використання ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4, мідазоламу та еритроміцину, однак відзначалося зниження біодоступності мідазоламу при пероральному прийомі до 24%. У ході іншого клінічного дослідження було продемонстровано, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться винятково цим метаболічним шляхом. У хворих з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, хвороба Жильбера), ймовірне збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх терапія вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Ймовірні потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYРЗА4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів), потужним інгібітором CYP3A4, призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC і на 69% C_max). Потрібно бути обережним, призначаючи ерлотиніб з потужними інгібіторами CYРЗА4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. При потрібності, дозу ерлотинібу слід зменшити, особливо за умови розвитку токсичності.

Потужні індуктори активності CYРЗА4 посилюють метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів), потужного індуктора CYP3A4, призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5% такої після одноразового прийому ерлотинібу у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Тому слід уникати одночасного використання ерлотинібу та індукторів CYРЗА4. Якщо пацієнт потребує супутнього терапія ерлотинібом і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози до 300 мг при уважному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). За умови доброї переносимості протягом більше 2 тижнів дозу можна збільшити до 450 мг при уважному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу ймовірне за умови одночасного використання з іншими індукторами, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, лікарський засіби, що містять звіробій (hypericum perforatum). Використання цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. Якщо можливо, слід призначити альтернативні медикаменти, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Якщо пацієнт отримує антикоагулянти групи похідних кумарину, потрібно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб і статини

При комбінованому застосуванні ерлотинібу і статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотиніб і пацієнти, які курять

Результати дослідження фармакокінетичної взаємодії у хворих, які не курять, і у тих, хто курить, показали, що куріння зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію у плазмі крові у 2,8, 1,5 і 9 разів відповідно через 24 години після використання ерлотинібу. Тому курцям потрібно радити припинити курити якнайраніше до початку терапія ерлотинібом у зв’язку зі зниженням концентрації ерлотинібу у плазмі крові за умови куріння. У дослідженні CURRENTS не було виявлено жодних свідчень, які б підтверджували користь від підвищення дози ерлотинібу до 300 мг, якщо порівнювати з рекомендуєтьсяю дозою 150 мг, у курців. Дані щодо безпеки були порівнянні при застосуванні доз 300 мг і 150 мг, проте відмічалося збільшення частоти випадків висипів, інтерстиціального захворювання легень і діареї у хворих, які отримували вищу дозу ерлотинібу.

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне використання інгібіторів Р-глікопротеїну, наприклад циклоспорину і верапамілу, може призвести до розлади розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, наприклад токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Потрібно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та медикаменти, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Медикаменти, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46% та 61% відповідно. При цьому T_max або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними лікарський засібами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15% і 17% відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак ймовірне розлади всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. Якщо є необхідність у терапії антацидними засобами у період терапія ерлотинібом, такі медикаменти слід вживати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу. Якщо призначати ранітидин, його прийом потрібно чергувати з прийомом ерлотинібу, тобто ерлотиніб слід вживати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб і гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб і карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до підвищення AUC_0-48 загальної платини на 10,6%. Незважаючи на статистичну значущість, діапазон такої різниці не вважається клінічно значущим. У клінічній практиці ймовірні інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як розлади функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб і капецитабін

Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів EGFR, у тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Терапія лікарський засібом Ерлотиніб-Тева повинен проводити лікар, який має досвід проведення протиракової терапії.

Пацієнти з недрібноклітинним раком легень

Потрібно провести тестування на мутації EGFR відповідно до зареєстрованих показань.

Рекомендована добова доза лікарського засобу Ерлотиніб-Тева становить 150 мг. Вживати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Пацієнти з раком підшлункової залози

Рекомендована добова доза лікарського засобу Ерлотиніб-Тева становить 100 мг. Вживати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі, у комбінації з гемцитабіном (див. інструкцію для медичного використання гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози). Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів терапія не з’являються висипи, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарський засібом Ерлотиніб-Тева.

При потрібності корекції дози, дозу лікарський засібу слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості використання»). Ерлотиніб-Тева випускається у дозуваннях 25 мг, 100 мг і 150 мг. При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у хворих з помірним розладим функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлда–П’ю) і хворих без розлади функції печінки, потрібно проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу Ерлотиніб-Тева пацієнтам з розладим функції печінки. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу лікарський засібу Ерлотиніб-Тева потрібно зменшити чи перервати терапія. Безпека та ефективність використання ерлотинібу для хворих з тяжкою дисфункцією печінки (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) і АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) перевищують верхню межу норми у понад 5 разів) не вивчалися. Використовувати лікарський засіб Ерлотиніб-Тева пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розлади функції нирок

Безпека та ефективність ерлотинібу у хворих з розладим функції нирок (сироваткова концентрація креатиніну у понад 1,5 раза перевищує верхню межу норми) не вивчалися. З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Використовувати лікарський засіб Ерлотиніб-Тева не рекомендується пацієнтам з тяжким розладим функції нирок.

Використання пацієнтами, які курять

Куріння знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимальна переносима доза ерлотинібу для хворих з НДКРЛ, які курять, становить 300 мг. При застосуванні дози 300 мг не відмічалося підвищення ефективності при терапії другої лінії, яка проводилася за умови неефективності хіміотерапії, якщо порівнювати з рекомендуєтьсяю дозою 150 мг, у хворих, які продовжують курити. Показники безпеки були аналогічними при застосуванні доз 300 мг і 150 мг, проте спостерігалося збільшення в кількісному виразі частоти висипів, інтерстиціального захворювання легень і діареї у хворих, які отримували вищі дози ерлотинібу. Особам, які продовжують курити, рекомендується припинити куріння.

Діти.

Безпека та ефективність використання ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Використання лікарського засобу Ерлотиніб-Тева дітям не рекомендується.

Прояви

Однократне пероральне використання ерлотинібу у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносилося задовільно. Переносимість багатократного прийому лікарський засібу двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів використання. Згідно з даними цих досліджень, за умови перевищення рекомендуєтьсяї дози ймовірні тяжкі небажані реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

Терапія

При підозрі на передозування терапія слід припиняти і проводити симптоматичну терапію.

Небажані реакції.

Результати оцінювання безпеки ерлотинібу базуються на даних понад 1500 хворих, які отримали принаймні одну дозу ерлотинібу 150 мг як монотерапію, і понад 300 хворих, які отримували ерлотиніб 100 чи 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

У таблиці 1 наведено небажані реакції, що виникали у клінічних дослідженнях на тлі використання ерлотинібу окремо або в комбінації з хіміотерапією, із зазначенням частоти і ступеня відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (США) (NCI-CTC). До переліку увійшли небажані реакції, які були відмічені щонайменше у 10% хворих (у групі ерлотинібу) і виникали частіше (≥3%) у хворих, що лікувалися ерлотинібом, ніж у хворих з групи порівняння. Інші небажані реакції, включно з відміченими у інших дослідженнях, узагальнені в таблиці 2.

Небажані реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях (таблиця 1), наведені відповідно до класу систем органів MedDRA. За частотою небажані реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

У кожній групі небажані реакції представлені у порядку зниження серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (ерлотиніб як монотерапія)

Терапія першої лінії хворих з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази ML20650, яке проводилося з участю 154 хворих, оцінювалася безпека використання ерлотинібу як терапії першої лінії у 75 хворих з НДКРЛ і EGFR-активуючими мутаціями, при цьому у цих хворих не було виявлено нових небезпечних явищ.

Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися у хворих, які лікувалися ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80% і 57% відповідно), здебільшого 1 і 2 ступеня тяжкості, які зникали без терапія. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9% і 4% хворих відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея стали причиною відміни ерлотинібу у 1% хворих. Корекція дози (призупинення терапії або зниження дози) через висипання і діарею була потрібна у 11% та 7% хворих відповідно.

Підтримувальна терапія

У двох інших рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували для підтримувальної терапії після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились з участю загалом 1532 хворих з поширеним, рецидивним або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі лікарський засібів платини. Нових небезпечних явищ ідентифіковано не було.

Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися у хворих, які лікувалися ерлотинібом у дослідженнях BO18192 і BO25460, були висипання (BO18192: будь-якого ступеня – 49,2%, 3 ступеня – 6,0%; ВО25460: будь-якого ступеня – 39,4%, 3 ступеня – 5,0%) і діарея (BO18192: будь-якого ступеня – 20,3%, 3 ступеня – 1,8%; ВО25460: будь-якого ступеня – 24,2%, 3 ступеня – 2,5%). Випадків висипів і діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. У дослідженні ВО18192 висипання і діарея стали причиною відміни ерлотинібу у 1% та <1% хворих відповідно, тоді як в дослідженні ВО25460 не було передчасного припинення терапія ерлотинібом через висипання або діарею. Корекція дози (призупинення терапії або зниження дози) через висипання та діарею була потрібна у 8,3% і 3% хворих відповідно в дослідженні ВО18192 та у 5,6% і 2,8% хворих відповідно у дослідженні BO25460.

Терапія другої і подальших ліній

В рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб призначався як терапія другої лінії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75%) і діарея (54%), здебільшого 1 і 2 ступеня тяжкості, які зникали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9% і 6% хворих, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1% хворих. Зниження дози через висипання і діарею потребували 6% і 1% хворих відповідно.

У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипів – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Загалом, висипи були еритематозними або папулопустульозними, легкого або помірного ступенів тяжкості, які могли виникати або посилюватися на ділянках шкіри, що перебували під впливом сонячного проміння. Пацієнтам, які бувають на сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне використання ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 з участю хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання і діарея. У групі ерлотинібу і гемцитабіну висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5% хворих. Середній час до виникнення висипів – 10 днів, до початку діареї – 15 днів. У 2% хворих висипання і діарея потребували зниження дози, а у близько 1% хворих – припинення участі у дослідженні.

Таблиця 1.

Небажані реакції, що виникали у ≥10% хворих у дослідженні BR.21 (терапія ерлотинібом) і РА.3 (терапія ерлотинібом і гемцитабіном), а також небажані реакції, що виникали частіше (≥3%), ніж при застосуванні плацебо, у дослідженні ВR.21 і дослідженні РА.3

* Тяжкі інфекції, з нейтропенією або без, включно з пневмонією, сепсисом і запаленням підшкірної клітковини.

** Може спричиняти зневоднення, гіпокаліємію і ниркову недостатність.

*** Висипи включали акнеформний дерматит.

• Відповідає кількості нижче межового значення.

Таблиця 2.

Узагальнені дані щодо побічних реакцій залежно від частоти

¹ У клінічному дослідженні РА.3.

² Включно із вростанням вій, надмірним ростом та потовщенням вій.

³ Включно з летальними випадками у хворих, які отримували ерлотиніб для терапія НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості використання»). Вища частота зареєстрована у хворих з Японії (див. розділ «Особливості використання»).

⁴ У клінічних дослідженнях деякі випадки були пов’язані із супутнім використанням варфарину, а деякі – із супутнім використанням НПЗЗ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ Включно з підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну. Ці явища були дуже частими у клінічному дослідженні РА.3 і частими у клінічному дослідженні BR.21. Випадки були переважно легкими і помірними за тяжкістю, тимчасовими за характером або пов’язувалися з метастазами в печінку.

⁶ Включно з летальними випадками. Ускладнюючими факторами були наявність захворювання печінки або одночасне використання гепатотоксичних лікарський засібів (див. розділ «Особливості використання»).

⁷ Включно з летальними випадками (див. розділ «Особливості використання»).

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактору росту

Розглядаючи ерлотиніб як першу лінію терапія або як підтримувальне терапія при місцевопоширеному або метастатичному НДКРЛ, важливо провести дослідження на мутації рецепторів епідермального фактору росту. При цьому слід дотримуватись місцевих стандартів медичної практики, використовувати належним чином валідований, надійний і чутливий тест з попередньо визначеним пороговим значенням для позитивності та доведеною прийнятністю для визначення статусу мутації EGFR, використовуючи пухлинну ДНК, отриману зі зразка тканини, або вільноциркулюючу ДНК (cfDNA), отриману зі зразка крові (плазми). За умови отримання негативних результатів на активуючі мутації при використанні вільноциркулюючої ДНК з плазми слід по можливості провести тканинний тест, оскільки ймовірні хибнонегативні результати плазмового тесту.

Використання пацієнтам, які курять

Курцям потрібно радити припинити курити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у хворих, які не курять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значущим.

Інтерстиціальне захворювання легень

У хворих, які отримували ерлотиніб для терапія НДКРЛ, раку підшлункової залози або інших поширених солідних пухлин, нечасто повідомлялося про випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), у тому числі з летальними наслідками. У базовому дослідженні BR.21 у хворих з НДКРЛ, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8% у кожній групі. За результатами метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень І фази та непорівняльних досліджень ІІ фази з огляду на відсутність контрольних груп), частота явищ, подібних до ІЗЛ, становила 0,9% при застосуванні ерлотинібу порівняно з 0,4% у контрольній групі. Частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5% порівняно з 0,4% у групі, де отримували гемцитабін та плацебо. У хворих з підозрою на наявність ІЗЛ-подібних явищ були діагностовані такі захворювання: пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрація легень та альвеоліт. Прояви з’являлися впродовж декількох днів або місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні супутні фактори, або фактори, які сприяли появі цих розладів, такі як супутня або попередня хіміотерапія, попередня променева терапія, паренхіматозне захворювання легень, метастатичне захворювання легень або легеневі інфекції. У дослідженнях, які проводилися в Японії, спостерігалася вища частота ІЗЛ (близько 5% з рівнем смертності 1,5%).

При раптовому виникненні у хворих нових та/або прогресуючих нез’ясованих легеневих симптомів, таких як задишка, кашель і гарячка, терапія ерлотинібом слід припинити до діагностичного обстеження. Стан хворих, які отримують одночасне терапія ерлотинібом і гемцитабіном, потрібно уважно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. За умови діагностування ІЗЛ терапія ерлотинібом слід припинити і розпочати відповідні терапевтичні заходи, якщо потрібно.

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50% хворих, які отримували терапія ерлотинібом. Помірну або тяжку діарею потрібно лікувати, наприклад, лоперамідом. У деяких випадках може виникнути необхідність зменшити дозу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, слід призупинити терапію ерлотинібом і вжити відповідних заходів щодо терапія дегідратації (див. розділ «Небажані реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були спричинені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. За умови виникнення тяжкої чи стійкої діареї або інших порушень, що призводять до дегідратації, особливо в групах хворих з обтяжуючими факторами ризику (особливо за умови супутньої хіміотерапії або використання інших лікарський засібів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включно з літнім віком), терапія ерлотинібом слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної пероральновенної регідратації хворих. У хворих із ризиком розвитку дегідратації також потрібно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі використання ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать вже наявні захворювання печінки, супутнє використання гепатотоксичних медикаментів. Тому у таких хворих потрібно періодично контролювати функцію печінки. За наявності виражених змін з боку печінкової функції терапія ерлотинібом слід призупинити (див. розділ «Небажані реакції»). Терапія ерлотинібом не рекомендується пацієнтам з тяжким розладим функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які отримують ерлотиніб, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик спостерігається у хворих, які отримують супутнє терапія антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також пацієнти з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапія ерлотинібом слід відмінити остаточно (див. розділ «Небажані реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса–Джонсона/ токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Небажані реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих або ексфоліативних уражень шкіри терапія ерлотинібом призупиняють або відміняють. У хворих з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити терапія відповідно до місцевих настанов.

Розлади з боку органів зору

Хворих, у яких спостерігаються прояви та прояви, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів: запалення очей, сльозотеча, світлочутливість, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, – слід одразу направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту терапія ерлотинібом призупиняють або відміняють. За умови виявлення кератиту потрібно уважно зважити переваги та ризики від продовження терапія. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або сильною сухістю очей в анамнезі ерлотиніб слід використовувати обережно. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі використання ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Небажані реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного використання з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Медикаменти, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, таким чином, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому ерлотинібу і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного використання ерлотинібу з антагоністами Н₂‑рецепторів і антацидами невідомі, однак ймовірне зниження біодоступності. Тому слід уникати одночасного використання зазначених медикаментів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За умови потрібності терапії антацидними засобами у період використання ерлотинібу ці медикаменти слід вживати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу.

Додаткові компоненти

Лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід використовувати цей лікарський засіб.

Натрій. Одна таблетка цього лікарського засобу має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг), отже лікарський засіб вважається «безнатрієвим».

Утилізація невикористаного лікарський засібу та лікарський засібу із простроченим терміном придатності. Надходження лікарський засібу у зовнішнє середовище потрібно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо використання ерлотинібу вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити імовірність негативного впливу на вагітність, оскільки у період досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки, здатні до дітонародження

Жінкам, здатним до дітонародження, рекомендується уникати вагітності у період терапія ерлотинібом. У період терапії та щонайменше впродовж 2 тижнів після її завершення слід користуватися надійними методами контрацепції. Терапія вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження з вивчення впливу ерлотинібу на вироблення грудного молока або щодо виділення ерлотинібу в грудне молоко не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, невідома, матерям рекомендується не годувати немовлят груддю у період використання ерлотинібу і впродовж щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози лікарський засібу.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність розлади фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на резасібивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень розумової діяльності.

5 років.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Результати оцінювання безпеки ерлотинібу базуються на даних понад 1500 хворих, які отримали принаймні одну дозу ерлотинібу 150 мг як монотерапію, і понад 300 хворих, які отримували ерлотиніб 100 чи 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

У таблиці 1 наведено небажані реакції, що виникали у клінічних дослідженнях на тлі використання ерлотинібу окремо або в комбінації з хіміотерапією, із зазначенням частоти і ступеня відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (США) (NCI-CTC). До переліку увійшли небажані реакції, які були відмічені щонайменше у 10% хворих (у групі ерлотинібу) і виникали частіше (≥3%) у хворих, що лікувалися ерлотинібом, ніж у хворих з групи порівняння. Інші небажані реакції, включно з відміченими у інших дослідженнях, узагальнені в таблиці 2.

Небажані реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях (таблиця 1), наведені відповідно до класу систем органів MedDRA. За частотою небажані реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

У кожній групі небажані реакції представлені у порядку зниження серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (ерлотиніб як монотерапія)

Терапія першої лінії хворих з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази ML20650, яке проводилося з участю 154 хворих, оцінювалася безпека використання ерлотинібу як терапії першої лінії у 75 хворих з НДКРЛ і EGFR-активуючими мутаціями, при цьому у цих хворих не було виявлено нових небезпечних явищ.

Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися у хворих, які лікувалися ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80% і 57% відповідно), здебільшого 1 і 2 ступеня тяжкості, які зникали без терапія. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9% і 4% хворих відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея стали причиною відміни ерлотинібу у 1% хворих. Корекція дози (призупинення терапії або зниження дози) через висипання і діарею була потрібна у 11% та 7% хворих відповідно.

Підтримувальна терапія

У двох інших рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували для підтримувальної терапії після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились з участю загалом 1532 хворих з поширеним, рецидивним або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі лікарський засібів платини. Нових небезпечних явищ ідентифіковано не було.

Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися у хворих, які лікувалися ерлотинібом у дослідженнях BO18192 і BO25460, були висипання (BO18192: будь-якого ступеня – 49,2%, 3 ступеня – 6,0%; ВО25460: будь-якого ступеня – 39,4%, 3 ступеня – 5,0%) і діарея (BO18192: будь-якого ступеня – 20,3%, 3 ступеня – 1,8%; ВО25460: будь-якого ступеня – 24,2%, 3 ступеня – 2,5%). Випадків висипів і діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. У дослідженні ВО18192 висипання і діарея стали причиною відміни ерлотинібу у 1% та <1% хворих відповідно, тоді як в дослідженні ВО25460 не було передчасного припинення терапія ерлотинібом через висипання або діарею. Корекція дози (призупинення терапії або зниження дози) через висипання та діарею була потрібна у 8,3% і 3% хворих відповідно в дослідженні ВО18192 та у 5,6% і 2,8% хворих відповідно у дослідженні BO25460.

Терапія другої і подальших ліній

В рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб призначався як терапія другої лінії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75%) і діарея (54%), здебільшого 1 і 2 ступеня тяжкості, які зникали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9% і 6% хворих, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1% хворих. Зниження дози через висипання і діарею потребували 6% і 1% хворих відповідно.

У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипів – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Загалом, висипи були еритематозними або папулопустульозними, легкого або помірного ступенів тяжкості, які могли виникати або посилюватися на ділянках шкіри, що перебували під впливом сонячного проміння. Пацієнтам, які бувають на сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне використання ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 з участю хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання і діарея. У групі ерлотинібу і гемцитабіну висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5% хворих. Середній час до виникнення висипів – 10 днів, до початку діареї – 15 днів. У 2% хворих висипання і діарея потребували зниження дози, а у близько 1% хворих – припинення участі у дослідженні.

Таблиця 1.

Небажані реакції, що виникали у ≥10% хворих у дослідженні BR.21 (терапія ерлотинібом) і РА.3 (терапія ерлотинібом і гемцитабіном), а також небажані реакції, що виникали частіше (≥3%), ніж при застосуванні плацебо, у дослідженні ВR.21 і дослідженні РА.3

* Тяжкі інфекції, з нейтропенією або без, включно з пневмонією, сепсисом і запаленням підшкірної клітковини.

** Може спричиняти зневоднення, гіпокаліємію і ниркову недостатність.

*** Висипи включали акнеформний дерматит.

• Відповідає кількості нижче межового значення.

Таблиця 2.

Узагальнені дані щодо побічних реакцій залежно від частоти

¹ У клінічному дослідженні РА.3.

² Включно із вростанням вій, надмірним ростом та потовщенням вій.

³ Включно з летальними випадками у хворих, які отримували ерлотиніб для терапія НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості використання»). Вища частота зареєстрована у хворих з Японії (див. розділ «Особливості використання»).

⁴ У клінічних дослідженнях деякі випадки були пов’язані із супутнім використанням варфарину, а деякі – із супутнім використанням НПЗЗ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ Включно з підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну. Ці явища були дуже частими у клінічному дослідженні РА.3 і частими у клінічному дослідженні BR.21. Випадки були переважно легкими і помірними за тяжкістю, тимчасовими за характером або пов’язувалися з метастазами в печінку.

⁶ Включно з летальними випадками. Ускладнюючими факторами були наявність захворювання печінки або одночасне використання гепатотоксичних лікарський засібів (див. розділ «Особливості використання»).

⁷ Включно з летальними випадками (див. розділ «Особливості використання»).

За рецептом.

Сіндан Фарма СРЛ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.