Тарцева таблетки, в/плів. обол. по 100 мг №30 (10х3)

діюча речовина: erlotinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу 100 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 109,29 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; натрію лаурилсульфат;

плівкова оболонка: Опадрі білий Y-5-7068 (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з відбитком Т 100 з одного боку;

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Ерлотиніб.

Код АТХ L01E B02.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/чи загибелі клітин. Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участю здорових добровольців дало змогу оцінити абсолютну біодоступність лікарського засобу, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл.

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали лікарський засіб Тарцева^® у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб в середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYРЗА4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять < 10 % концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (> 90 %), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні Тарцеви^® як монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу корелювала з такими показниками у пацієнтів, як концентрації загального білірубіну в сироватці крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Збільшення концентрацій загального білірубіну в сироватці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження використання одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації (C_max) становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять, та у курців – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3–95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації за 24 години становило 288 нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82–30,2; р = 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців на даний час з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n = 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше/ у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n = 108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози за участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози лікарського засобу Тарцева^® від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n = 17) (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зважаючи на результати фармакокінетичних досліджень, тим, курцям рекомендовано припинити палити під час приймання лікарського засобу Тарцева^®, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації лікарського засобу.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальні дослідження за участю дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку

Спеціальні дослідження за участю літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки

Кліренс ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда – Пʼю) середні геометричні значення AUC_0-t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, зокрема у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях: менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні лікарського засобу Тарцева^® слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної у розділі «Склад».

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYРЗА4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) суттєво збільшується – на 39 %, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активного метаболіту збільшується на 60 % та 48 % для AUC та C_max відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому потрібно бути обережними при призначенні лікарського засобу Тарцева^® з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад з флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу лікарського засобу можна зменшити.

Попереднє лікування чи супутнє використання лікарського засобу Тарцева^® не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться виключно за допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає з обережністюсті.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів у людини, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 в тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 в тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYРЗА4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3A4 – призводив до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % C_max). Потрібно бути обережними при призначенні лікарського засобу Тарцева^® з потужними інгібіторами CYРЗА4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності потрібно зменшити дозу лікарського засобу Тарцева^®.

Потужні індуктори активності CYРЗА4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного використання рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг лікарського засобу Тарцева^® середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому Тарцеви^® у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Потрібно уникати одночасного використання лікарського засобу Тарцева^® та індукторів CYРЗА4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування лікарським засобом Тарцева^® і потужним індуктором CYP3A4 (таким як рифампіцин), слід розглянути питання про підвищення дози лікарського засобу Тарцева^® до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта з точки зору безпеки (зокрема за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу лікарського засобу Тарцева^® можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, лікарські засоби, що містять звіробій). Використання цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає з обережністюсті. За можливістю слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, зокрема окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні лікарського засобу Тарцева^® та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, потрібно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини

При комбінованому застосуванні лікарського засобу Тарцева^® та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, зокрема рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Використання ерлотинібу пацієнтам, які палять

Результати фармакокінетичної взаємодії у пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше перед початком лікування лікарським засобом Тарцева^® у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. З огляду на результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь використання активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 мг та 150 мг; однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючої речовини Р-глікопротеїну. Одночасне використання лікарського засобу Тарцева^® та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Потрібно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні лікарського засобу Тарцева^® з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні лікарського засобу Тарцева^® з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози лікарського засобу Тарцева^® при одночасному прийомі з такими лікарськими засобами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли лікарський засіб Тарцева^® призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. Отже, потрібно уникати комбінованого використання ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. У разі потрібності терапії антацидними засобами під час використання лікарського засобу Тарцева^® ці лікарські засоби потрібно приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Тарцева^®. Якщо призначається ранітидин, його прийом потрібно чергувати з прийомом лікарського засобу Тарцева^®: лікарський засіб потрібно приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні суттєвого впливу ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0-48 на 10,6 %. Незважаючи на статистичну достовірність, вважається, що величина цієї різниці не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, зокрема порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину чи паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може збільшувати концентрацію ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значиме збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували як монотерапію. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, зокрема бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактору росту (EGFR), зокрема ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR)

При вирішенні питання про використання лікарського засобу Тарцева^® як першої лінії або як підтримуючого лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою потрібно використовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR із використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК (вц-ДНК) зі зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, у разі можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Використання пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи явища з летальним наслідком, нечасто спостерігалося у хворих з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували лікування лікарським засобом Тарцева^®. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або лікарський засіб Тарцева^®, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах використання лікарського засобу Тарцева^® та 0,4 % у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували лікарський засіб Тарцева^® і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін та плацебо. Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт унаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії лікарським засобом Тарцева^®. Часто були наявні спотворюючі чи сприяючі фактори, зокрема супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем смертності 1,5 %) спостерігається у пацієнтів-учасників досліджень, які проводилися в Японії.

У пацієнтів з гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) лікування лікарським засобом Тарцева^® потрібно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, потрібно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити використання лікарського засобу Тарцева^® і, якщо потрібно, розпочати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тарцева^®. При виникненні тяжкої чи помірної діареї потрібно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно знизити дозу лікарського засобу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, лікування лікарським засобом Тарцева^® слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (зокрема з летальними наслідками). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією унаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (особливо при одночасному застосуванні хіміотерапії або інших лікарських засобів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включаючи літній вік), лікування лікарським засобом Тарцева^® слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. Окрім того, у пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації потрібно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі використання лікарського засобу Тарцева^® зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (зокрема летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє використання гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у даної категорії пацієнтів потрібно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності тяжких змін з боку печінкової функції лікування лікарським засобом Тарцева^® слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування лікарським засобом Тарцева^® не рекомендовано пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають лікарський засіб Тарцева^®, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (зокрема окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також у пацієнтів з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування лікарським засобом Тарцева^® слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса – Джонсона/токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування лікарським засобом Тарцева^® тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів, як запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування лікарським засобом Тарцева^® відміняють тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування лікарським засобом Тарцева^®. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі лікарський засіб Тарцева^® потрібно використовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі використання лікарського засобу Тарцева^® спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищення його токсичності. Потрібно уникати одночасного використання лікарського засобу Тарцева^® з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози лікарського засобу Тарцева^® при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Потрібно уникати одночасного прийому лікарського засобу Тарцева^® і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного використання ерлотинібу з антагоністами Н₂-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому потрібно уникати одночасного використання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі потрібності терапії антацидними засобами під час використання лікарського засобу Тарцева^® ці лікарські засоби потрібно приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Тарцева^®.

Допоміжні речовини з відомою дією

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, повний дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не рекомендовано приймати лікарський засіб Тарцева^®.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (менше ніж 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного лікарського засобу та лікарського засобу із простроченим терміном придатності. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище потрібно звести до мінімуму. Лікарський засіб не рекомендовано викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо використання ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та використовувати надійні методи контрацепції у період лікування лікарським засобом Тарцева^® та щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження впливу лікарського засобу Тарцева^® на вироблення молока або його присутності в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, матерям слід порадити уникати грудного вигодовування у період лікування лікарським засобом Тарцева^® та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте використання ерлотинібу не асоціюється із порушеннями розумової діяльності.

Лікування лікарським засобом Тарцева^® повинен проводити лікар, який має досвід використання протиракової терапії.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза лікарського засобу Тарцева^® становить 100 мг 1 раз на добу щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі; використовують у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного використання гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4–8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарським засобом Тарцева^® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

За потреби корекції дози дозу лікарського засобу слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості використання»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда – Пʼю) та пацієнтів з нормальною функцією печінки, потрібно проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу Тарцева^® пацієнтам з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу лікарського засобу Тарцева^® потрібно зменшити чи перервати лікування. Безпека та ефективність використання лікарського засобу Тарцева^® хворим з тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/ сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі норми (ВМН)) не вивчалися. Не рекомендовано використовувати лікарський засіб Тарцева^® пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність використання лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції нирок не вивчалися (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не є потрібною (див. розділ «Фармакокінетика»). Використовувати лікарський засіб Тарцева^® не рекомендовано пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Використання пацієнтами, які палять

Було показано, що паління знижує експозицію ерлотинібу на 50–60 %. Максимальна переносима доза лікарського засобу Тарцева^® для хворих з недрібноклітинним раком легень, які палять на даний час, становить 300 мг. Доза 300 мг не продемонструвала покращення ефективності у другій лінії лікування після неефективної хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 та 150 мг; однак у пацієнтів, які отримують вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Особам, які продовжують палити, рекомендовано припинити паління (див. розділи «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність використання ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Використання лікарського засобу Тарцева^® дітям не рекомендовано.

Симптоми

Однократний пероральний прийом лікарського засобу Тарцева^® у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багатократного прийому лікарського засобу двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів використання. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових амінотрансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування лікарським засобом Тарцева^® припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Оцінка безпеки використання лікарського засобу Тарцева^® ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою лікарського засобу Тарцева^® у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тарцева^® у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень використання лікарського засобу Тарцева^® як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена у нижче за ступенями, визначеними згідно із «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC). Зареєстровані побічні реакції – це ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10 % (в групі використання лікарського засобу Тарцева^®) та частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тарцева^®, ніж у групі порівняння.

Побічні реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії, які використовую для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000).

У кожній групі за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (використання лікарського засобу Тарцева^® у режимі монотерапії)

Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 пацієнтів безпека лікарського засобу Тарцева^® у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тарцева^® в дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та 57 % відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1% пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Підтримуюче лікування

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) лікарський засіб Тарцева^® застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились за участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі лікарських засобів платини. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тарцева^® у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів – 49,2 %, ступеня 3 – 6 %; BO25460: усіх ступенів – 39,4 %, ступеня 3–5 %) та діарея (BO18192: усіх ступенів – 20,3 %, ступеня 3 – 1,8 %; BO25460: усіх ступенів – 24,2 %, ступеня 3 – 2,5 %). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії лікарським засобом Тарцева^® у 1 % та < 1% пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування лікарським засобом Тарцева^® у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3 % та 3 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та 5,6 % і 2,8 % пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460.

Друга та інші лінії лікування

В рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21 (лікарський засіб Тарцева^® використовувався у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75 %) і діарея (54 %), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які одержували лікарський засіб Тарцева^®, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у 6 % та 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань становив 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого чи середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендовано носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне використання лікарського засобу Тарцева^® з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 за участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували лікарський засіб Тарцева^® в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі лікарського засобу Тарцева^® з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів та дострокового вибуття з дослідження – до 1 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тарцева^® у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування лікарським засобом Тарцева^®) та PA.3 (комбіноване лікування Тарцева^® плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥ 3 %), ніж у групі плацебо, в дослідженнях BR.21 (лікування лікарським засобом Тарцева^®) та PA.3 (комбіноване лікування Тарцева^® плюс гемцитабін).

*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

**Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.

***Висипання включають акнеформний дерматит.

• Відповідає відсотку, нижче зазначеного порога.

Нижче наведено інші побічні реакції, зокрема ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти.

¹У клінічному дослідженні PA.3.

²Зокрема вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.

³Зокрема летальні випадки, у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тарцева для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості використання»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів в Японії (див. розділ «Особливості використання»).

⁴У клінічних дослідженнях, у деяких випадках асоціювалося із супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках – із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵Зокрема підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛT), аспартатамінотрансферази (АСT) та білірубіну. Це було дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку.

⁶Зокрема летальні випадки. Фактори, що ускладнювали інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне використання гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості використання»).

⁷Зокрема летальні випадки (див. розділ «Особливості використання»).

4 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцарія