Ерлотиніб Зентіва таблетки, в/плів. обол. по 100 мг №30 (10х3)

діюча речовина: erlotinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі ерлотинібу 100 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 109,27 мг або ерлотинібу 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 163,90 мг;

додаткові компоненти:

лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (Е 460); натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат (Е 470b);

плівкова оболонка: спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553 b), сополімер метакриловий кислоти–етилакрилату (1:1) (тип А), натрію гідрокарбонат.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 100 мг: білі, майже жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою «100» з одного боку;

таблетки 150 мг: білі, майже жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою «150» з одного боку.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТХ L01X E03.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення пероральноклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/чи загибелі клітин. Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участі здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність лікарський засібу, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні за участю 4 хворих (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 із раком гортані), які приймали лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані у період операції на 9-й день терапія, містили у тканині ерлотиніб у середньому в концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були наявні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми крові становить приблизно 95 %. Ерлотиніб зв’язується зі сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм

Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYРЗА4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику; CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисненням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони наявні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні Ерлотинібу Зентіва у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/годину з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу корелювала з такими показниками у хворих, як концентрації загального білірубіну в сироватці крові, AAG та паління на даний час. Збільшення концентрацій загального білірубіну в сироватці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в процесі фармакокінетичного дослідження використання одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять, на даний час. Середнє геометричне C_max становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять, та у курців – 65,2 % (95 % ДІ: 44,3 – 95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7 – 54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації за 24 години становило 288 нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82 – 30,2; р = 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у хворих-курців на даний час із недрібноклітинним раком легень (НДКРА) мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n=16), що в 2 рази нижче, ніж у хворих, які палили раніше/у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози за участю хворих із НДКРЛ, які палили у період дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози лікарський засібу Ерлотиніб від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості використання», «Спосіб використання та дози»).

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити у період приймання лікарський засібу Ерлотиніб, оскільки інакше ймовірне зниження плазматичної концентрації лікарський засібу.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, при наявності опіоїдів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 хворих із раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у хворих із раком підшлункової залози, були майже такими, як і в попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти

Спеціальні дослідження за участі дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку

Спеціальні дослідження за участю літніх хворих не проводилися.

Розлади функції печінки

Кліренс ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У хворих зі солідними пухлинами та помірним розладим функції печінки (оцінка 7–9 балів за шкалою Чайлда-Пʼю) середні геометричні значення AUC_0-t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл відповідні у хворих з нормальною функцією печінки, в тому числі у хворих із первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у хворих з помірним розладим функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних щодо впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Розлади функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях – менше 9 % одноразової дози виводиться із сечею. У процесі популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо хворих із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Перша лінія терапія хворих із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва також показаний для переведення на підтримуюче терапія хворих з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва також показаний для терапія місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва показаний, коли інші варіанти терапія не підходять для використання.

При призначенні лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів терапія не продемонстровано у хворих з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози

Терапія метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у хворих з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-яких інших компонентів лікарський засібу.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYРЗА4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) суттєво збільшується (на 39 %), а C_max статистично достовірно не змінюється. Подібним чином AUC активного метаболіту збільшується на 60 % та 48 % для AUC та C_max відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому потрібно бути обережними при призначенні ерлотинібу з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються небажані реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу лікарський засібу можна зменшити.

Попереднє терапія чи супутнє використання лікарський засібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 – мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. У процесі іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться виключно за допомогою цього метаболічного шляху. Пацієнтам із низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера), ймовірне збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх терапія вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів у людини, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 в тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Ймовірні потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYРЗА4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально 2 рази на добу протягом 5 днів) – потужним інгібітором CYP3A4 – призвело до зростання AUC ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % C_max). Потрібно бути обережними при призначенні лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва з потужними інгібіторами CYРЗА4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. За умови розвитку токсичності потрібно зменшити дозу лікарський засібу.

Потужні індуктори активності CYРЗА4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) – потужного індуктора CYP3A4 – призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного використання рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг лікарський засібу середня AUC ерлотинібу становить 57,5 % такої після одноразового прийому у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного використання лікарський засібу та індукторів CYРЗА4. Пацієнтам, які потребують супутнього терапія лікарський засібом і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути питання про підвищення дози лікарський засібу до 300 мг при уважному спостереженні за станом пацієнта з точки зору безпеки (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва можна збільшити до 450 мг при уважному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу ймовірне при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, лікарський засіби, що містять звіробій). Використання цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За ймовірністю слід призначити альтернативні медикаменти, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, потрібно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб та статини

При комбінованому застосуванні лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Ерлотиніб та пацієнти, які палять

Результати фармакокінетичної взаємодії у хворих, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва у зв’язку зі зниженням концентрації ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. З огляду на результати дослідження CURRENTS не були отримані дані на користь використання вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендуєтьсяю дозою 150 мг у активних курців. Дані з безпеки були порівняльними для доз 300 мг та 150 мг, однак спостерігалося чисельне підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї у хворих, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості використання», «Спосіб використання та дози»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючої речовини Р-глікопротеїну. Одночасне використання ерлотинібу та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорину і верапамілу) може призвести до розлади розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема токсичний вплив на центральну нервову систему, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Потрібно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб та медикаменти, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Медикаменти, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва з омепразолом, інгібітором протонної помпи, AUC ерлотинібу і його C_max зменшувалися на 46 % та 61 % відповідно. При цьому T_max або період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози лікарський засібу при одночасному прийомі з такими лікарськими засобами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак ймовірне розлади всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. Отже, слід уникати комбінованого використання ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. За умови потрібності терапії антацидними засобами у період використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва ці медикаменти слід вживати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарський засібу. Якщо призначається ранітидин, його прийом потрібно чергувати з прийомом ерлотинібу: лікарський засіб слід вживати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб та гемцитабін

У процесі дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні суттєвого впливу ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне використання ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0-48 на 10,6 %. Незважаючи на статистичну достовірність, вважається, що величина цієї різниці не має клінічного значення. У клінічній практиці ймовірні інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як розлади функції нирок. Значущого впливу карбоплатину чи паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб та капецитабін

Капецитабін може збільшувати концентрацію ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значиме збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб та інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR)

При вирішенні питання про використання лікарський засібу як першої лінії або підтримуючого терапія з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою слід використовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR із використанням ДНК пухлини із зразка тканини або вільноциркулюючої ДНК (вц-ДНК) із зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, при можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Використання пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у хворих, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб використання та дози»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи явища з летальним наслідком, нечасто спостерігалися у хворих із НДКРЛ, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували терапія ерлотинібом. У базовому дослідженні BR.21 у хворих із НДКРЛ, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними мета-аналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за виключенням досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва та 0,4 % у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих із раком підшлункової залози, які отримували лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі хворих, які отримували гемцитабін та плацебо. Повідомлені діагнози в хворих, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Прояви виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва. Часто були наявні спотворюючі чи сприяючі фактори, такі як супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем смертності 1,5 %) спостерігається серед хворих у дослідженнях, які проводилися в Японії.

У хворих із гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва потрібно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Хворих, які отримують одночасне терапія ерлотинібом і гемцитабіном, потрібно уважно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. За умови розвитку ІЗЛ потрібно відмінити використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва і при потрібності розпочати необхідне терапія (див. розділ «Небажані реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася приблизно у 50 % хворих, які отримували терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва. При виникненні тяжкої або помірної діареї потрібно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно знизити дозу лікарського засобу. У процесі клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Небажані реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (у тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо у групах хворих з обтяжливими факторами ризику (особливо при одночасному застосуванні хіміотерапії або інших лікарський засібів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включаючи літній вік), терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної пероральновенної регідратації хворих. Окрім того, у хворих із ризиком розвитку дегідратації потрібно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні наслідки). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє використання гепатотоксичних медикаментів. Тому у даної категорії хворих потрібно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності тяжких змін з боку функції печінки терапія лікарський засібом слід призупинити (див. розділ «Небажані реакції»). Терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва не рекомендується пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають ерлотиніб, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у хворих, які отримують супутнє терапія антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапією на основі таксанів, а також у хворих із пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапія лікарський засібом слід відмінити остаточно (див. розділ «Небажані реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Небажані реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам із бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити терапія згідно з місцевими рекомендаціями щодо терапія.

Розлади з боку органів зору

Хворих, у яких спостерігаються прояви та прояви, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення наступних станів: запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, слід одразу направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва відміняють тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит слід уважно зважити користь та ризик продовження терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва. Пацієнтам із кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі лікарський засіб слід використовувати обережно. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Небажані реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищеної токсичності. Слід уникати одночасного використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Медикаменти, які змінюють рН у верхніх відділах ШКТ, наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного використання ерлотинібу з антагоністами Н₂-рецепторів і антацидів невідомі, однак ймовірне зниження біодоступності. Тому слід уникати одночасного використання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За умови потрібності терапії антацидними засобами у період використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва ці медикаменти слід вживати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарський засібу.

Таблетки містять лактозу, тому їх не слід використовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 100 мг має у складі 69,21 мг лактози моногідрату.

Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 150 мг має у складі 103,82 мг лактози моногідрату.

Утилізація невикористаного лікарський засібу та лікарський засібу із простроченим терміном придатності.

Надходження лікарський засібу у зовнішнє середовище потрібно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо використання ерлотинібу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки у період досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам резасібивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та використовувати надійні методи контрацепції у період терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва щонайменше протягом 2 тижнів після завершення терапія. Терапія вагітних слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Період лактації

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження впливу лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва на вироблення молока або наявність лікарський засібу в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, матерям слід порадити уникати грудного вигодовування у період терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність розлади фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на резасібивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте використання ерлотинібу не асоціюється із розладими розумової діяльності.

Терапія ерлотинібом повинен проводити лікар, який має досвід використання протиракової терапії.

НДКРЛ

Потрібно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) (див. розділ «Показання»).

Рекомендована доза лікарський засібу становить 150 мг 1 раз на добу щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза лікарський засібу становить 100 мг 1 раз на добу щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного використання гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів терапія не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарський засібом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При потрібності корекції дози, дозу лікарський засібу слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості використання»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у хворих із розладими функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда–Пʼю) та хворих із нормальною функцією печінки, потрібно проявляти обережність при застосуванні лікарський засібу у хворих з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу лікарський засібу потрібно зменшити чи перервати терапія. Безпека та ефективність використання ерлотинібу хворим із тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі норми (ВМН)) не вивчалися. Не рекомендується використовувати лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розлади функції нирок

Безпека та ефективність використання лікарський засібу пацієнтам із розладими функції нирок не вивчалися (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не є потрібною (див. розділ «Фармакокінетика»). Використовувати лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Використання пацієнтами, які палять

Було показано, що паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимально переносима доза лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва для хворих з НДКРЛ, які палять на даний час, становить 300 мг. Для дози 300 мг не було продемонстровано покращеної ефективності у другій лінії терапія після неефективності хіміотерапії порівняно з рекомендуєтьсяю дозою 150 мг у хворих, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 та 150 мг, однак у хворих, які отримували вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося чисельне підвищення частоти висипання, інтерстиційного захворювання легень та діареї. Особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості використання»).

Діти.

Безпека та ефективність використання ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва дітям не рекомендується.

Прояви

Одноразовий пероральний прийом лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багаторазового прийому лікарський засібу 2 рази на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з даними цих досліджень, за умови перевищення рекомендуєтьсяї дози ймовірні тяжкі небажані реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових амінотрансаміназ.

Терапія

При підозрі на передозування терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Оцінка безпеки використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва ґрунтується на даних, отриманих від більше ніж 1500 хворих, які отримали терапія щонайменше однією дозою лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 хворих, які отримували лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена нижче за ступенями, визначеними згідно із «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC). Зареєстровані небажані реакції – це ті небажані реакції, які виникали з частотою щонайменше 10 % (у групі використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва) та частіше (≥3 %) у хворих, які отримували терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва, ніж у групі порівняння.

Небажані реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії, які використано для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000).

У кожній групі за частотою небажані реакції представлено у порядку зниження серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва у режимі монотерапії)

Перша лінія терапія хворих з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 хворих безпека використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва у першій лінії терапія хворих з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 хворих; нових сигналів щодо безпеки у цих хворих не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями у хворих, які отримували терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та 57 % відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % хворих відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % хворих. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11 % та 7 % хворих відповідно.

Підтримуюче терапія

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводилися за участю загалом 1532 хворих із поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі лікарський засібів платини. Нових сигналів щодо безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у хворих, які отримували терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів – 49,2 %, ступеня 3 – 6 %; BO25460: усіх ступенів – 39,4 %, ступеня 3 – 5 %) та діарея (BO18192: усіх ступенів – 20,3 %, ступеня 3 – 1,8 %; BO25460: усіх ступенів – 24,2 %, ступеня 3 – 2,5 %). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному із цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва у 1 % та < 1 % хворих відповідно у дослідженні ВО18192, при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3 % та 3 % хворих відповідно у дослідженні ВО18192 та 5,6 % і 2,8 % хворих відповідно у дослідженні BO25460.

Друга та інші лінії терапія

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва застосовувався у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75 %) і діарея (54 %), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % хворих із НДКРЛ, які одержували лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % хворих і корекції дози у 6 % та 1 % хворих відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань становив 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипань легкого чи середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні). Загалом висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипань легкого чи середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або використовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне використання лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва із гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 за участю хворих з раком підшлункової залози, які отримували лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі лікарський засібу Ерлотиніб Зентіва з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % хворих. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких вимагало зниження дози у 2 % хворих та дострокове вибуття з дослідження – до 1 % хворих, які отримували лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено небажані реакції, які виникали у ≥ 10 % хворих у дослідженнях BR.21 (терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва) та PA.3 (комбіноване терапія Ерлотиніб Зентіва плюс гемцитабін), та небажані реакції, які виникали частіше (≥ 3 %), ніж у групі плацебо, в дослідженнях BR.21 (терапія лікарський засібом Ерлотиніб Зентіва) та PA.3 (комбіноване терапія Ерлотиніб Зентіва плюс гемцитабін).

*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

** Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.

*** Висипання включають акнеформний дерматит.

• Відповідає відсотку, нижче зазначеного порога.

Нижче наведено інші небажані реакції, у тому числі й ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти.

¹ У клінічному дослідженні PA.3.

² У тому числі вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.

³ У тому числі летальні випадки у хворих, які отримували лікарський засіб Ерлотиніб Зентіва для терапія НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості використання»). З більшою частотою спостерігалися у хворих в Японії (див. розділ «Особливості використання»).

⁴ У клінічних дослідженнях у деяких випадках асоціювалося із супутнім використанням варфарину і в деяких випадках – із супутнім використанням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛT), аспартатамінотрансферази (АСT) та білірубіну. Це було дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку.

⁶ У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнювали інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне використання гепатотоксичних медикаментів (див. розділ «Особливості використання»).

⁷ У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про ймовірні небажані реакції після дозволу лікарського засобу.

Це дозволяє проводити постійний контроль балансу користі та ризику лікарського засобу.

За умови виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або за умови відсутності терапевтичної дії потрібно повідомити за адресою ТОВ «Зентіва Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, електронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com

4 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній пачці разом з інструкцією для медичного використання.

За рецептом.

РЕМЕДІКА ЛТД.

Ахарнон Стр., Лімассол Промислова зона, Будівля 1 – головна, Будівля 2 – пеніциліни, Будівля 4 – цефалоспорини, Будівля 5 – горм.& корт., Будівля 10 – антинеопластичні, імуномодулюючі, Лімассол, Кіпр, 3056, Кіпр.