Етопозид Амакса концентрат для р-ну д/інф. 20 мг/мл по 5 мл №10 у флак.

діюча речовина: етопозид;

1 мл концентрату має у складі 20 мг етопозиду;

додаткові компоненти: етанол безводний; макрогол 300; полісорбат 80; кислота лимонна.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до жовтуватого або жовтувато-коричневуватого кольору розчин, вільний від сторонніх часток, що має у складіся в прозорих скляних флаконах.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код ATХ L01С B01.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Його основна дія проявляється у G₂-фазі клітинного циклу. Відбуваються дві реакції, що залежать від доз: при високих концентраціях (> 10 мкг/мл) спостерігається лізис клітин, що входять у мітоз. При низьких концентраціях (0,3-10 мкг/мл) відбувається блокування клітин від входу в профазу. Основний макромолекулярний ефект етопозиду виявляється у пригніченні синтезу ДНК.

Фармакокінетика.

Абсорбція/розподіл

Після пероральновенного введення розподіл етопозиду – двофазовий із періодом напіврозподілу приблизно 1,5 години і періодом напіввиведення в термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Загальний кліренс змінюється у межах 33-48 мл/хв і, подібно до періоду напіввиведення в термінальній фазі, не залежить від дози. Значення площі під кривою концентрація-час (AUC) і пікової концентрації в плазмі (C_max) збільшуються лінійно з дозою. Етопозид не накопичується в плазмі після щоденного пероральновенного введення 100 мг/м² протягом 4-5 днів. Після пероральновенного введення значення C_max і AUC показують виражену пероральноіндивідуальну та міжіндивідуальну варіабельність. Середні об’єми розподілу в рівноважному стані становлять 18-29 л. Хоча етопозид виявляється у спинномозковій рідині і пероральномозкових пухлинах, його концентрації є нижчими, ніж у позацеребральних пухлинах і плазмі. Концентрації етопозиду в нормальних легеневих тканинах є вищими, ніж у легеневих метастазах, і подібні до концентрацій у первинних пухлинах і нормальних тканинах міометрію. У дослідженнях іn vitro етопозид значною мірою (97 %) зв’язується з білками плазми крові. У дітей проявляється зворотна залежність між рівнем альбуміну у плазмі крові і нирковим кліренсом етопозиду.

Метаболізм/виведення

Менше ніж 50 % пероральновенно введеної дози лікарський засібу виділяється із сечею у вигляді етопозиду із середнім ступенем виведення 8-35 % (приблизно 55 % – у дітей) протягом 24 годин. Середній нирковий кліренс етопозиду становить 7-10 мл/хв/м² або приблизно 35 % загального кліренсу при застосуванні лікарський засібу у дозі 80-600 мг/м². Етопозид виводиться нирками та позанирковим шляхом, тобто метаболізується та екскретується з жовчю. Плазмовий кліренс етопозиду знижується у хворих із розладим функції нирок. Приблизно 6 % пероральновенно введеної дози виділяється з жовчю у вигляді етопозиду. Метаболізм є основним шляхом позаниркового кліренсу етопозиду. Основним метаболітом, який виділяється із сечею, є гідроксикислота етопозиду. Етопозид виводиться із сечею з утворенням глюкуронідів або кон’югатів сульфатів, що становлять 5-22 % дози. У дорослих загальний кліренс етопозиду корелює із кліренсом креатиніну, концентрацією альбуміну в плазмі та позанирковим кліренсом. У дітей підвищені рівні аланінамінотрансферази (SGPT) в плазмі пов’язані зі зниженням загального кліренсу етопозиду. Попереднє використання цисплатину може призвести до зниження загального кліренсу етопозиду у дітей.

У комбінації з іншими протипухлинними засобами лікарський засіб показаний для терапія таких злоякісних новоутворень:

• дрібноклітинна карцинома бронхів;
• паліативна терапія прогресуючої недрібноклітинної карциноми бронхів у хворих із задовільним загальним станом (індекс Карновського > 80 %);
• реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна після несприятливого результату стандартних терапій (недостатня відповідь на терапію або рецидив захворювання);
• неходжкінська лімфома проміжного і високого ступеня злоякісності;
• реіндукційна терапія гострого мієлоцитарного лейкозу у дорослих після несприятливого результату стандартних терапій (недостатня відповідь на терапію або рецидив захворювання);
• рак яєчка;
• хоріокарцинома середнього або високого ступеня ризику у жінок відповідно до прогностичної бальної системи ВООЗ.

Монотерапія лікарський засібом показана для паліативного системного терапія прогресуючої карциноми яєчників після несприятливого результату стандартних терапій лікарський засібами платини.

• Гіперчутливість до етопозиду, подофілотоксину, похідних подофілотоксину або до інших компонентів лікарський засібу;
• одночасне використання вакцини від жовтої гарячки або інших живих вакцин протипоказано для хворих з імуносупресією (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

Етопозид не можна вводити пероральнопорожнинно.

Як і з іншими потенційно токсичними сполуками, потрібно дотримуватись правил безпеки при приготуванні розчину етопозиду та поводженні з ним. Можуть виникнути шкірні реакції, пов’язані з випадковою дією етопозиду. Рекомендується використання рукавичок. Якщо розчин етопозиду потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід одразу промити великою кількістю води з милом.

Повідомлялося про розтріскування і протікання деталей жорстких пластикових пристроїв (шприців, інфузійних систем), виготовлених з акрилу або полімеру, що містить акрилонітрилу, бутадієну і стиролу, при контакті з нерозведеними розчинами лікарський засібу. З розведеними розчинами цей ефект не спостерігався.

Використання високих доз циклоспорину (у концентрації > 2000 нг/мл) перорально з етопозидом призводить до збільшення об’єму розподілу етопозиду (AUC) на 80 % та зниження загального кліренсу етопозиду на 38 % порівняно з монотерапією етопозидом.

Супутня терапія цисплатином пов’язана зі зниженням загального кліренсу етопозиду.

Супутня терапія фенітоїном пов’язана зі збільшенням кліренсу етопозиду і зниженням ефективності.

Супутня терапія кумарином (варфарином) спричиняє збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Існує підвищений ризик летальних системних вакцинальних хвороб при застосуванні вакцин проти жовтої гарячки.

Попереднє або одночасне використання етопозиду з іншими мієлосупресивними лікарський засібами (наприклад, циклофосфамідом, кармустином (BCNU), ломустином (CCNU), 5‑фторурацилом, вінбластином, доксорубіцином і цисплатином) може призводити до адитивних або синергічних ефектів (див. розділ “Особливості використання”).

Фенілбутазон, натрію саліцилат та кислота саліцилова можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

У доклінічних дослідженнях експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами і етопозидом.

Рідко повідомлялося про гострий лейкоз з або без передлейкозної фази у хворих, які лікувалися етопозидом у комбінації з іншими протипухлинними засобами, такими як блеоміцин, цисплатин, іфосфамід, метотрексат.

Використання етопозиду повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід використання хіміотерапевтичних засобів для терапія раку. У період використання етопозиду можуть виникати реакції в місці введення. З огляду на ймовірність розвитку екстравазації, рекомендується уважно стежити за можливою інфільтрацією у місці введення у період проведення інфузії. Наразі невідоме специфічне терапія реакцій екстравазації. Ймовірне виникнення тяжкої мієлосупресії та, як наслідок – інфекції або кровотечі.

Зафіксовано мієлосупресію з летальним наслідком після використання етопозиду. Пацієнти, які лікуються етопозидом, повинні проходити часті та ретельні обстеження щодо розвитку мієлосупресії у період і після терапії. Дозозалежне пригнічення функції кісткового мозку є найпоширенішою формою токсичного впливу етопозиду. На початку терапії етопозидом, а також перед прийомом кожної наступної дози, слід проводити такі дослідження: кількість тромбоцитів, гемоглобін, кількість лейкоцитів і диференціальний підрахунок клітин крові. Якщо пригнічення функції кісткового мозку розвивається внаслідок променевої терапії або хіміотерапії, потрібно зробити перерву у застосуванні лікарський засібу для відновлення кісткового мозку.

Повідомлялося про випадки гострого лейкозу з або без мієлодиспластичного синдрому у хворих, які отримували хіміотерапію етопозидом.

Ні сукупний ризик, ні сприятливі фактори, пов’язані з розвитком вторинного лейкозу, не відомі. Роль обох режимів використання і кумулятивні дози етопозиду були припущені, але не були точно визначені.

У деяких хворих із вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Це розлади також спостерігається у хворих із вторинним лейкозом, що розвивається після використання хіміотерапевтичних схем терапія, які не містять епіподофілотоксини, та при вперше виявленому лейкозі. Інша характеристика, пов’язана із вторинним лейкозом у хворих, які приймали епіподофілотоксини, має короткий латентний період із середньою медіаною часу до розвитку лейкозу приблизно 32 місяці.

Лікарі повинні бути проінформовані про ймовірне виникнення анафілактичної реакції на етопозид, що проявляється ознобом, гарячкою, тахікардією, бронхоспазмом, диспное і артеріальною гіпотензією, яка може мати летальний наслідок. Терапія симптоматичне. Інфузія має бути одразу припинена, з подальшим введенням пресорних агентів, кортикостероїдів, антигістамінних лікарський засібів або плазмозамінних розчинів на розсуд лікаря.

Етопозид слід вводити лише шляхом повільної пероральновенної інфузії (зазвичай протягом 30-60 хвилин), оскільки було зафіксовано артеріальну гіпотензію як можливу побічну реакцію швидкої пероральновенної ін’єкції.

У всіх випадках, коли розглядається використання етопозиду для хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність і користь цього лікарський засібу порівняно з ризиком виникнення побічних реакцій. Більшість таких побічних реакцій є оборотними, якщо виявлені на ранній стадії. За умови виникнення реакцій тяжкого ступеня, дозу лікарський засібу слід зменшити або припинити його використання і вжити відповідних коригувальних заходів відповідно до клінічної оцінки лікаря. Відновлення терапії етопозидом слід проводити обережно та з адекватним урахуванням подальшої потрібності у лікарському засобі і особливою увагою до можливого повторного розвитку токсичності.

Пацієнти з низьким рівнем альбуміну у плазмі крові можуть піддаватися підвищеному ризику розвитку токсичності, пов’язаної із використанням етопозиду. У хворих із розладим функції печінки і нирок потрібно регулярно перевіряти функції нирок і печінки у зв’язку з ризиком акумуляції.

Бактеріальні інфекції потрібно лікувати до початку терапія етопозидом.

Лікарський засіб має у складі 31 % (об/об) етанолу. При застосуванні відповідно до дозування пацієнт із площею поверхні тіла 1,6 м² отримує до 3 г етанолу на інфузію.

Існує загроза здоров’ю хворих із захворюваннями печінки, хворих на алкоголізм, епілепсію, хворих з органічним ураженням головного мозку, вагітних та жінок, які годують груддю, і дітей. Дія інших медикаментів може бути ослабленою або збільшеною.

Використання в час вагітності або лактації.

У період терапія і протягом 6 місяців після закінчення терапія лікарський засібом жінкам резасібивного віку і чоловікам потрібно використовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Відсутні достовірні і добре контрольовані дослідження на вагітних жінках. Етопозид показав тератогенний потенціал у тварин, тому лікарський засіб не слід використовувати вагітним жінкам.

При застосуванні лікарський засібу у час вагітності потрібно враховувати потенційну небезпеку для плода. Якщо у період терапія лікарський засібом встановлена вагітність, рекомендується пройти генетичну консультацію.

Період лактації

Дотепер невідомо, чи екскретується лікарський засіб у грудне молоко. Потенційний ризик для новонародженого/дитини не можна виключити. Повинно бути прийнято рішення про припинення лактації або проведення терапія лікарським засобом. Слід також оцінити доцільність лактації дитини з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Фертильність

Лікарський засіб може мати генотоксичні ефекти. Тому чоловікам, які лікуються лікарський засібом, рекомендують не планувати дітей протягом 6 місяців після закінчення терапії та вдатися до кріоконсервації сперми перед початком терапія, зважаючи на ймовірність розвитку необоротного безпліддя внаслідок терапія етопозидом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відсутні дослідження впливу етопозиду на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта проявляються небажані реакції, такі як втома і сонливість, потрібно уникати керування автотранспортом або іншими механізмами.

Дози

Рекомендований курс терапія для всіх показань становить 50-100 мг/м² площі поверхні тіла етопозиду пероральновенно на добу протягом 5 днів поспіль або 120-150 мг/м² у 1, 3 і 5 дні.

Оскільки етопозид викликає мієлосупресію, інтервал між курсами терапія повинен бути не менше 21 дня. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після проведення аналізу крові на наявність мієлосупресії і нормалізації гематологічних показників.

Корекція дози

Дозування етопозиду потрібно модифікувати з урахуванням мієлосупресивних ефектів інших лікарський засібів у комбінації або результатів попередньої променевої терапії чи хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Пацієнтам не варто розпочинати новий курс терапія етопозидом, якщо кількість нейтрофілів менше 1500 клітин/мм³ або кількість тромбоцитів менше 100000 клітин/мм³, окрім випадків зниження показників, спричинених новоутвореннями.

Модифікацію дозування після початкової дози потрібно проводити у таких випадках: якщо кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм³ впродовж 5 та більше днів, або зниження пов’язане з гарячкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів менше 25000 клітин/мм³, якщо виникають інші прояви токсичності 3 або 4 ступеня тяжкості, а також якщо швидкість ниркового кліренсу менше 50 мл/хв.

Розлади функції нирок

Пацієнтам із розладими функції нирок корекція дози залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Подальше дозування повинно базуватися на переносимості пацієнтом та клінічному ефекті. Дотепер немає даних щодо оптимального дозування у хворих із рівнем кліренсу креатиніну < 15 мл/хв, тому рекомендоване подальше зниження дози у цій групі хворих.

Пацієнти з розладими функції печінки

Кліренс і період напіввиведення з плазми незмінні.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Спосіб використання

Даний лікарський засіб призначений для пероральновенного використання.

Етопозид вводять шляхом повільної пероральновенної інфузії. ЕТОПОЗИД НЕ СЛІД ВВОДИТИ ШЛЯХОМ ШВИДКОЇ ВНУТРІШНЬОВЕННОЇ ІН’ЄКЦІЇ.

Потрібно вжити заходів для профілактика екстравазації.

Необхідну дозу етопозиду потрібно розчинити у 5 % розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій до концентрації етопозиду 0,2 мг/мл.

При швидкому пероральновенному введенні повідомлялося про виникнення артеріальної гіпотензії. Тому рекомендується вводити розчин етопозиду протягом 30-60 хвилин. Може виникати необхідність у більш тривалій інфузії, залежно від переносимості пацієнтом.

Тривалість використання

Тривалість терапії визначає лікар, враховуючи основне захворювання, використання лікарський засібу у комбінації (якщо це можливо) та індивідуальний терапевтичний стан пацієнта. Використання етопозиду слід припинити, якщо пухлина не реагує на терапія, якщо захворювання прогресує або якщо виникають непереносимі небажані реакції.

Діти.

Лікарський засіб не використовувати дітям.

Надмірне застосування супроводжується тяжкими проявами мієлосупресії протягом одного-двох тижнів. Пероральновенне введення у загальній дозі 2,4-3,5 г/м² протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і мієлотоксичність.

Зафіксовано метаболічний ацидоз та тяжку гепатотоксичність у хворих, які отримували етопозид пероральновенно у дозах, вищих за рекомендовані.

Специфічний антидот невідомий. Тому терапія повинно бути симптоматичним і підтримуючим, а за пацієнтами потрібно уважно наглядати.

При оцінці побічних реакцій частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частоту неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Лікарський засіб має у складі полісорбат 80. У групі недоношених дітей використання ін’єкційного засібу вітаміну Е, що також має у складі полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, розлади функцій легенів, тромбоцитопенія та асцит.

Опис окремих побічних реакцій

Нижче описані небажані реакції з наведенням середнього рівня поширеності, отриманого у період досліджень монотерапії етопозидом.

Гематологічна токсичність

Були зареєстровані випадки мієлосупресії з летальним наслідком після введення етопозиду. Мієлосупресія часто мала дозозалежний характер. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20-й день, кумулятивна токсичність не спостерігалась.

Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10-14 днів після використання лікарський засібу, залежно від способу введення та схеми терапія. Найнижчий рівень досягається швидше при пероральновенному введенні, порівняно з пероральним.

Лейкопенія і тяжка лейкопенія (менше 1000 клітин/мм³) внаслідок прийому етопозиду спостерігалися у 60-91 % і 7-17 % хворих відповідно. Тромбоцитопенія і тяжка тромбоцитопенія (менше 50000 тромбоцитів/мм³) внаслідок прийому етопозиду спостерігалися у 28-41 % і 4-20 % хворих відповідно. Серед хворих з нейтропенією, які проходили терапія етопозидом, також дуже часто виникали гарячка та інфекційні захворювання.

Шлунково-кишкова токсичність

Нудота і блювання є найбільш поширеними проявами шлунково-кишкової токсичності етопозиду, що, як правило, коригувалися антиеметичними лікарський засібами. Ці прояви були виявлені у 31-43 % хворих, які отримували етопозид пероральновенно. Анорексія спостерігалась у 10-13 % хворих і стоматит – у 1-6 % хворих, які застосовували етопозид пероральновенно. Діарея спостерігалася у 1-13 % цих хворих.

Алопеція

Оборотна алопеція, що часто призводила до повного облисіння, спостерігалася у 66 % хворих, які лікувалися етопозидом.

Зміни артеріального тиску

Артеріальна гіпотензія

Були зареєстровані випадки нестійкої артеріальної гіпотензії, що виникала після швидкого пероральновенного введення у хворих, які лікувалися етопозидом, та яка не була пов’язана з кардіологічною токсичністю або змінами в електрокардіограмі. Артеріальна гіпотензія часто є відповіддю на припинення інфузії етопозиду та/або іншої підтримувальної терапії. При продовженні інфузії рекомендується уповільнити введення.

Не було зареєстровано випадків артеріальної гіпотензії, що були відкладені у часі.

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях при застосуванні етопозиду були зареєстровані випадки виникнення артеріальної гіпертензії. Якщо у хворих, які приймають етопозид, виникає клінічно значуща артеріальна гіпертензія, потрібно розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Алергічні реакції

Реакції анафілактичного типу також були зареєстровані у період або відразу після пероральновенного введення етопозиду. Дотепер не з’ясовано, яку роль відіграє концентрація або швидкість інфузії у розвитку реакції анафілактичного типу. Зазвичай тиск нормалізується впродовж кількох годин після закінчення інфузії. Реакції анафілактичного типу можуть виникати після першої дози лікарський засібу.

Були зареєстровані випадки гострої реакції з бронхоспазмом при застосуванні етопозиду, що призвели до летального результату. Було повідомлено про гіперемію обличчя у 2 % та висипи на шкірі у 3 % хворих, які лікувались етопозидом.

Метаболічні ускладнення

Були зареєстровані випадки синдрому лізису пухлини (іноді з летальним наслідком) внаслідок використання етопозиду у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними лікарський засібами.

3 роки.

Розведений розчин для інфузій слід зберігати при кімнатній температурі. Потрібно утилізувати всі невикористані залишки лікарський засібу.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину при кімнатній температурі

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використати одразу за умови, якщо метод розведення не виключає ризик мікробного забруднення. Якщо розведений розчин не використовується відразу, відповідальність за дотримання терміну придатності і умов зберігання покладається на користувача.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб не можна змішувати в одній посудині з будь-якими іншими лікарськими засобами у період використання.

Лікарський засіб не слід розводити буферними розчинами з pH ≥ 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

По 5 мл у флаконі; по 10 флаконів в картонній коробці.

По 25 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон, SW1P 4FE, Велика Британія/31Jon Islip Street, London, SW1P 4FE, United Kingdom.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.