Етопозид-Мілі концентрат для р-ну д/інф. 20 мг/мл (100 мг) по 5 мл №1 у флак.

діюча речовина: etoposide;

1 мл розчину має у складі 20 мг етопозиду;

додаткові компоненти: спирт бензиловий*, поліетиленгліколь 300, кислота лимонна, безводна; полісорбат 80, етанол 96%**.

_{*вміст спирту бензилового в лікарський засібі становить 30 мг.}

_{**вміст етанолу в лікарський засібі становить 30,5 % за об’ємом.}

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або трохи жовтуватий розчин.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код АТХ L01C B01.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичною похідною подофілотоксину. Він чинить виражену цитотоксичну дію, яка значною мірою залежить від доз і схеми терапія. Етопозид впливає на функцію топоізомерази II (фермент, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК у термінальній фазі. У результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду. Лікарський засіб блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G2-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин у стадії метафази.

Фармакокінетика.

Спостерігається значна міжсуб’єктна варіабельність фармакокінетичних показників. Етопозид швидко розподіляється в організмі. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 94 %. Фармакокінетика етопозиду при пероральновенному введенні відповідає біекспоненційній двокамерній моделі. Період напіврозподілу у першій фазі становить приблизно 1,5 години, а період напіввиведення в термінальній фазі ― від 4 до 11 годин. Етопозид відносно погано проникає у цереброспінальну рідину. Приблизно 45 % дози виводиться із сечею, дві третини від цієї кількості екскретується протягом 72 годин у вигляді незміненої вихідної сполуки. Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв’язаний з білками плазми крові.

• Дрібноклітинний рак легенів.
• Несеміномна карцинома яєчка.
• Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB) у складі комбінованої терапії за умови неефективності індукційної терапії.
• Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна та реіндукційна терапія хоріокарцином.

• Гіперчутливість до етопозиду або до інших компонентів лікарський засібу.
• Тяжкі розлади функції печінки.
• Тяжкі розлади функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв).
• Виражене пригнічення функції кісткового мозку.
• Етопозид не можна вводити пероральноартеріально або пероральнопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).
• Гострі інфекції.
• Використання вакцини від жовтої лихоманки або інших живих вакцин у період терапія лікарський засібом для хворих із імуносупресією.

При роботі з лікарський засібом потрібно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід в ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними лікарський засібами. При цьому потрібно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Потрібно вживати заходи для профілактика попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо лікарський засіб все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку одразу промивати великою кількістю води.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з лікарський засібом.

Невикористані залишки лікарський засібу, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Етопозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших лікарський засібів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Супутня променева терапія або хіміотерапія лікарський засібами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Етопозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Інформація щодо використання етопозиду у поєднанні з лікарський засібами, які інгібують активність фосфатази (наприклад левамізолу гідрохлоридом), відсутня.

Комбінована терапія з цисплатином пов’язана зі зниженням загального кліренсу етопозиду. Використання разом з фенітоїном, навпаки, пов’язано зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зниженням його ефективності.

Супутня терапія варфарином може викликати збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Вакцинація живими вакцинами хворих з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними лікарський засібами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Особливості використання.

Концентрат для розчину для інфузій Етопозид-Мілі не можна вводити нерозведеним.

Етопозид-Мілі можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень.

Терапія етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, терапія етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

У період використання можуть виникати реакції в місці ін’єкції. Коли етопозид застосовують пероральновенно, слід бути обережними, щоб уникнути екстравазації. Рекомендується уважно спостерігати за місцем введення на предмет можливої інфільтрації у період використання лікарський засібу. Наразі невідоме специфічне терапія реакцій екстравазації.

Лікарський засіб етопозид не рекомендується використовувати пацієнтами з кількістю нейтрофілів < 1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) або з кількістю тромбоцитів < 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням. Слід провести модифікацію дозування після використання початкової дози, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане з лихоманкою чи інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші прояви токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.

Розвиток гострої лейкемії, що може супроводжуватися мієлодиспластичним синдромом, був зареєстрований у хворих, що проходили хіміотерапію із використанням етопозидо-вмісних лікарський засібів.

Може виникнути тяжка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Були зареєстровані випадки розвитку мієлосупресії із летальним наслідком після введення лікарський засібу етопозид. Хворих, які проходять терапію лікарський засібом етопозид, потрібно регулярно та уважно перевіряти на наявність мієлосупресії, як у період, так і після терапії.

Потрібно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм³, а тромбоцитів ― менше 50000/мм³ терапія потрібно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм³, тромбоцитів > 100000/мм³). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

Бактеріальні інфекції потрібно вилікувати до початку терапії етопозидом.

При введенні етопозиду ймовірні анафілактичні реакції (припливи, тахікардія, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія).

Нудота і блювання відзначаються у 30―40 % хворих. Використання антиеметиків дозволяє зменшити інтенсивність цих побічних реакцій.

Етопозид слід обережно призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, розладими функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, розладими сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У поодиноких випадках у хворих, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними лікарський засібами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м² поверхні тіла.

Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем терапія та накопичення лікарський засібу етопозид були зазначені, але не описані чітко. У деяких випадках вторинної лейкемії у хворих, що проходили терапію епіподофілотоксинами, спостерігалась аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалась у хворих із вторинною лейкемією після хіміотерапії із використанням схем терапія, що не включали лікарський засібів-епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинною лейкемією серед хворих, що проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період ― медіанний час розвитку лейкемії був приблизно 32 міс.

Лікарі мають враховувати ймовірне виникнення анафілактичних реакцій на лікарський засіб етопозид, симптомами яких є озноб, лихоманка, тахікардія, зупинка дихання та зниження тиску, які можуть призвести до летального наслідку. Терапія є симптоматичним. Потрібно відразу припинити інфузію лікарський засібу, ввести вазопресорні лікарський засіби, кортикостероїди, антигістаміни або плазмозамінники, на вибір лікаря. Підвищений ризик виникнення реакцій гіперчутливості, пов’язаних з інфузією, спостерігався при застосуванні вбудованих в інфузійну систему фільтрів (in-line filters) у період введення етопозиду. Не слід використовувати вбудовані в інфузійну систему фільтри (in-line filters). Введення лікарський засібу етопозид має відбуватися лише шляхом повільних пероральновенних інфузій (зазвичай протягом 30―60 хв.), оскільки гіпотензія є можливим побічним ефектом швидких пероральновенних ін’єкцій. У всіх випадках, коли використання лікарський засібу етопозид обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від лікарський засібу порівняно із ризиком небажаних реакцій. Більшість таких реакцій піддаються корекції, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають тяжкі реакції, треба зменшити дозу лікарський засібу або припинити його прийом, а також застосувати коригувальні заходи відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення лікарський засібу треба проводити обережно, з належною оцінкою подальшої потреби в прийомі лікарський засібу, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності. Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну мають підвищений ризик виникнення токсичності, пов’язаної із прийомом лікарський засібу етопозид. У хворих із печінковою та нирковою недостатністю потрібно регулярно проводити діагностику функцій вказаних органів через ризик накопичення.

У 1 мл лікарський засібу Етопозид-Мілі має у складіся 260,6 мг етанолу. При дозі 120 мг/м² пацієнт з площею поверхні тіла 1,6 м² отримує 2,5 г етанолу. Це слід враховувати, призначаючи лікарський засіб пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, які приймають дисульфірам. Також цей факт слід брати до уваги при лікуванні вагітних і жінок, що годують груддю, дітей, хворих з особливим ризиком, таких як пацієнти із захворюванням печінки або епілепсією. Ін’єкції лікарський засібу етопозид містять полісорбат 80. У групі недоношених дітей використання ін’єкційного засібу вітаміну Е, що також має у складі полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, розлади функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.

Оскільки до складу лікарський засібу входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу. Також бензиловий спирт може спричинити токсичні та алергічні реакції у дітей до 3 років.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі терапія і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на ймовірність розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Гостра ниркова недостатність

Повідомляли про випадки оборотної гострої ниркової недостатності, переважно у дітей, яким для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин застосовували високі дози етопозиду (2220 мг/м2 або 60 мг/кг) у поєднанні із загальним опроміненням. Функцію нирок слід оцінювати до та після введення етопозиду до її повного відновлення.

Розлади функції нирок

Пацієнтам з помірними (кліренс креатиніну від 15 до 50 мл/хв) або тяжкими (кліренс креатиніну <15 мл/хв) розладими функції нирок, які проходять гемодіаліз, етопозид слід використовувати у нижчій дозі (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Потрібно визначити гематологічні параметри та коригувати дозу в подальших циклах, виходячи з гематологічної токсичності та клінічного ефекту у хворих з помірними і тяжкими розладими функції нирок.

Використання в час вагітності або лактації.

Є підстави вважати, що при застосуванні у час вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому лікарський засіб не слід призначати у час вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

У період терапія лікарський засібом пацієнткам резасібивного віку потрібно користуватися ефективними контрацептивними засобами для профілактика вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід уважно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. У період терапія етопозидом лактації потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу етопозиду на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами не проводилось.

Оскільки етопозид може спричиняти підвищену втомлюваність і транзиторну сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення лікарський засібу.

Етопозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших лікарський засібів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Супутня променева терапія або хіміотерапія лікарський засібами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Етопозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Інформація щодо використання етопозиду у поєднанні з лікарський засібами, які інгібують активність фосфатази (наприклад левамізолу гідрохлоридом), відсутня.

Комбінована терапія з цисплатином пов’язана зі зниженням загального кліренсу етопозиду. Використання разом з фенітоїном, навпаки, пов’язано зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зниженням його ефективності.

Супутня терапія варфарином може викликати збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Вакцинація живими вакцинами хворих з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними лікарський засібами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

Етопозид-Мілі слід вводити лише шляхом повільної пероральновенної інфузії (зазвичай протягом 30―60 хвилин), оскільки при швидких пероральновенних інфузіях може виникнути гіпотензія.

Безпосередньо перед використанням необхідну кількість лікарський засібу розводять 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації етопозиду 0,2―0,4 мг/мл (зазвичай не більше 0,25 мг/мл). Потім розведений розчин вводять шляхом пероральновенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин.

Потрібно вживати заходи для профілактика екстравазації.

Етопозид-Мілі рекомендується вводити у дозі 60―120 мг/м² поверхні тіла на добу протягом

5 днів поспіль. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, курси терапія повторюють з інтервалами не менше 10―20 днів.

При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше 21 дня. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Дозування лікарський засібу етопозид слід модифікувати відповідно до мієлосупресивних ефектів інших лікарський засібів у комбінації або результатів попередньої променевої терапії чи хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Варто розпочинати новий курс терапії лікарський засібом етопозид лише якщо кількість нейтрофілів не є меншою за 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л), а кількість тромбоцитів ― за 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), окрім випадків, коли падіння показників спричинене новоутвореннями.

Модифікацію дозування після використання початкової дози слід проводити, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане із лихоманкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші прояви токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.

Терапія хворих літнього віку

Для хворих літнього віку корекція доз не потрібна.

Терапія хворих з розладими функції нирок

Пацієнтам з розладими функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і уважно контролювати головні гематологічні показники і показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Надалі дозування має базуватися на переносимості пацієнтом та клінічному ефекті. Наразі немає даних щодо оптимального дозування у групі хворих із рівнем кліренсу креатиніну <15 мл/хв, тому рекомендоване подальше зниження дози у цій групі.

Діти

Безпека та ефективність використання лікарський засібу дітям достатньо не вивчені.

Враховуючи обмежений досвід використання лікарський засібу дітям, слід уважно оцінити доцільність використання етопозиду з урахуванням потенційної користі і можливого ризику.

Пероральновенне введення етопозиду у загальній дозі 2,4―3,5 г/м² поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у хворих, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. За умови передозування призначають симптоматичне і підтримуюче терапія.

Небажані реакції.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції* та інвазії: пропасниця, сепсис, нежить.

*включаючи опортуністичні інфекції, такі як пневмоцистна пневмонія

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії та інших опортуністичних інфекцій.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи): вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у хворих, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними лікарський засібами.

У деяких хворих з вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у хворих, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (у середньому 32 місяці).

Зміни з боку системи крові та лімфатичної системи: мієлосупресія (з летальним наслідком), лейкопенія і тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія. Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5―15 днів після введення лікарський засібу (гранулоцитів ― через 7―14 днів). Лейкопенія (у тому числі III або IV ступеня за класифікацією ВООЗ) відзначається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24―28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %), анемія, інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичні реакції (з такими проявами як нездужання, озноб, гарячка, припливи крові до обличчя, тахікардія, задишка, апное, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія), ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), анафілактичний шок. Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення лікарський засібу не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій лікарський засіб відміняють і призначають симптоматичне терапія вазопресорними агентами (наприклад адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними лікарський засібами і, при потрібності, плазмозамінниками.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу лікарський засібу.

Метаболічні розлади: гіперурикемія, метаболічний ацидоз, синдром лізису пухлини (часто із летальним наслідком).

Неврологічні розлади: периферична нейропатія, судоми (епізодично пов’язані із алергічними реакціями), прояви нейротоксичності (в т. ч. сонливість, підвищена стомлюваність), сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, запаморочення, зміни смаку, транзиторна кіркова сліпота, заніміння кінцівок, головний біль.

Зміни з боку органів зору: неврит зорового нерва, сльозотеча.

Кардіальні розлади: інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця, патологічні зміни на електрокардіограмі.

Судинні розлади: нестійка систолічна гіпотензія, що супроводжує швидке пероральновенне введення (при зниженні швидкості інфузії кров’яний тиск нормалізується); артеріальна гіпертензія і припливи крові до обличчя (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення лікарський засібу); флебіт.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення терапія етопозидом; кашель, ларингоспазм, ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз, пневмонія, задишка, раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом, закладеність носа.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання, діарея, анорексія; запалення слизових оболонок ротової порожнини (включаючи стоматит та езофагіт); біль у ділянці живота, запор, дисфагія, дисгевзія.

Гепатобіліарні розлади: оскільки у печінці досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію печінки внаслідок кумуляції, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, гіпербілірубінемія.

Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся), набряк обличчя і язика, посилене потовиділення, шкірні висипання, кропив’янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, синдром Стівенса ― Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, алопеція, свербіж, дерматит, гіперемія, включаючи гіперемію обличчя, повернення симптомів променевого дерматиту.

Зміни з боку нирок та сечовидільної системи: оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок унаслідок кумуляції, підвищення рівня сечовини та креатиніну, гостра ниркова недостатність

Резасібивні розлади: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

Системні розлади та місцеві реакції: астенія, загальне нездужання, екстравазація (із токсичністю прилеглих м’яких тканин, набряком, болем, запаленням сполучної тканини та некрозом шкіри), флебіти.

Концентрат для розчину для інфузій Етопозид-Мілі не можна вводити нерозведеним.

Етопозид-Мілі можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень.

Терапія етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, терапія етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

У період використання можуть виникати реакції в місці ін’єкції. Коли етопозид застосовують пероральновенно, слід бути обережними, щоб уникнути екстравазації. Рекомендується уважно спостерігати за місцем введення на предмет можливої інфільтрації у період використання лікарський засібу. Наразі невідоме специфічне терапія реакцій екстравазації.

Лікарський засіб етопозид не рекомендується використовувати пацієнтами з кількістю нейтрофілів < 1 500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) або з кількістю тромбоцитів < 100 000/мм³ (100 × 10⁹/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням. Слід провести модифікацію дозування після використання початкової дози, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане з лихоманкою чи інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25 000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші прояви токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.

Розвиток гострої лейкемії, що може супроводжуватися мієлодиспластичним синдромом, був зареєстрований у хворих, що проходили хіміотерапію із використанням етопозидо-вмісних лікарський засібів.

Може виникнути тяжка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Були зареєстровані випадки розвитку мієлосупресії із летальним наслідком після введення лікарський засібу етопозид. Хворих, які проходять терапію лікарський засібом етопозид, потрібно регулярно та уважно перевіряти на наявність мієлосупресії, як у період, так і після терапії.

Потрібно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм³, а тромбоцитів ― менше 50000/мм³ терапія потрібно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм³, тромбоцитів > 100000/мм³). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

Бактеріальні інфекції потрібно вилікувати до початку терапії етопозидом.

При введенні етопозиду ймовірні анафілактичні реакції (припливи, тахікардія, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія).

Нудота і блювання відзначаються у 30―40 % хворих. Використання антиеметиків дозволяє зменшити інтенсивність цих побічних реакцій.

Етопозид слід обережно призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, розладими функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, розладими сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У поодиноких випадках у хворих, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними лікарський засібами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м² поверхні тіла.

Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем терапія та накопичення лікарський засібу етопозид були зазначені, але не описані чітко. У деяких випадках вторинної лейкемії у хворих, що проходили терапію епіподофілотоксинами, спостерігалась аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалась у хворих із вторинною лейкемією після хіміотерапії із використанням схем терапія, що не включали лікарський засібів-епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинною лейкемією серед хворих, що проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період ― медіанний час розвитку лейкемії був приблизно 32 міс.

Лікарі мають враховувати ймовірне виникнення анафілактичних реакцій на лікарський засіб етопозид, симптомами яких є озноб, лихоманка, тахікардія, зупинка дихання та зниження тиску, які можуть призвести до летального наслідку. Терапія є симптоматичним. Потрібно відразу припинити інфузію лікарський засібу, ввести вазопресорні лікарський засіби, кортикостероїди, антигістаміни або плазмозамінники, на вибір лікаря. Введення лікарський засібу етопозид має відбуватися лише шляхом повільних пероральновенних інфузій (зазвичай протягом 30―60 хв.), оскільки гіпотензія є можливим побічним ефектом швидких пероральновенних ін’єкцій. У всіх випадках, коли використання лікарський засібу етопозид обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від лікарський засібу порівняно із ризиком небажаних реакцій. Більшість таких реакцій піддаються корекції, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають тяжкі реакції, треба зменшити дозу лікарський засібу або припинити його прийом, а також застосувати коригувальні заходи відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення лікарський засібу треба проводити обережно, з належною оцінкою подальшої потреби в прийомі лікарський засібу, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності. Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну мають підвищений ризик виникнення токсичності, пов’язаної із прийомом лікарський засібу етопозид. У хворих із печінковою та нирковою недостатністю потрібно регулярно проводити діагностику функцій вказаних органів через ризик накопичення.

У 1 мл лікарський засібу Етопозид-Мілі має у складіся 260,6 мг етанолу. При дозі 120 мг/м² пацієнт з площею поверхні тіла 1,6 м² отримує 2,5 г етанолу. Це слід враховувати, призначаючи лікарський засіб пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, які приймають дисульфірам. Також цей факт слід брати до уваги при лікуванні вагітних і жінок, що годують груддю, дітей, хворих з особливим ризиком, таких як пацієнти із захворюванням печінки або епілепсією. Ін’єкції лікарський засібу етопозид містять полісорбат 80. У групі недоношених дітей використання ін’єкційного засібу вітаміну Е, що також має у складі полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, розлади функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.

Оскільки до складу лікарський засібу входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу. Також бензиловий спирт може спричинити токсичні та алергічні реакції у дітей до 3 років.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі терапія і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на ймовірність розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Використання в час вагітності або лактації.

Є підстави вважати, що при застосуванні у час вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому лікарський засіб не слід призначати у час вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

У період терапія лікарський засібом пацієнткам резасібивного віку потрібно користуватися ефективними контрацептивними засобами для профілактика вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід уважно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. У період терапія етопозидом лактації потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу етопозиду на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами не проводилось.

Оскільки етопозид може спричиняти підвищену втомлюваність і транзиторну сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення лікарський засібу.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у заводській упаковці у недоступному для дітей місці.

Етопозид-Мілі не слід розводити буферними розчинами з рН > 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Етопозид-Мілі не можна змішувати з іншими лікарськими лікарський засібами в одному інфузійному мішку або флаконі.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених з акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид-Мілі, 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції та інвазії: пропасниця, сепсис, нежить.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи): вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у хворих, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними лікарський засібами.

У деяких хворих з вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у хворих, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (у середньому 32 місяці).

Зміни з боку системи крові та лімфатичної системи: мієлосупресія (з летальним наслідком), лейкопенія і тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія. Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5―15 днів після введення лікарський засібу (гранулоцитів ― через 7―14 днів). Лейкопенія (у тому числі III або IV ступеня за класифікацією ВООЗ) відзначається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24―28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %), анемія, інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичні реакції (з такими проявами як нездужання, озноб, гарячка, припливи крові до обличчя, тахікардія, задишка, апное, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія), ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), анафілактичний шок. Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення лікарський засібу не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій лікарський засіб відміняють і призначають симптоматичне терапія вазопресорними агентами (наприклад адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними лікарський засібами і, при потрібності, плазмозамінниками.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу лікарський засібу.

Метаболічні розлади: гіперурикемія, метаболічний ацидоз, синдром лізису пухлини (часто із летальним наслідком).

Неврологічні розлади: периферична нейропатія, судоми (епізодично пов’язані із алергічними реакціями), прояви нейротоксичності (в т. ч. сонливість, підвищена стомлюваність), сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, запаморочення, зміни смаку, транзиторна кіркова сліпота, заніміння кінцівок, головний біль.

Зміни з боку органів зору: неврит зорового нерва, сльозотеча.

Кардіальні розлади: інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця, патологічні зміни на електрокардіограмі.

Судинні розлади: нестійка систолічна гіпотензія, що супроводжує швидке пероральновенне введення (при зниженні швидкості інфузії кров’яний тиск нормалізується); артеріальна гіпертензія і припливи крові до обличчя (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення лікарський засібу); флебіт.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення терапія етопозидом; кашель, ларингоспазм, ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз, пневмонія, задишка, раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом, закладеність носа.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання, діарея, анорексія; запалення слизових оболонок ротової порожнини (включаючи стоматит та езофагіт); біль у ділянці живота, запор, дисфагія, дисгевзія.

Гепатобіліарні розлади: оскільки у печінці досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію печінки внаслідок кумуляції, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, гіпербілірубінемія.

Зміни з боку шкіри та підшкірних тканин: оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся), набряк обличчя і язика, посилене потовиділення, шкірні висипання, кропив’янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, синдром Стівенса ― Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, алопеція, свербіж, дерматит, гіперемія, включаючи гіперемію обличчя, повернення симптомів променевого дерматиту.

Зміни з боку нирок та сечовидільної системи: розлади функції нирок, підвищення рівня азоту сечовини та креатиніну, біль у попереку.

Резасібивні розлади: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

Системні розлади та місцеві реакції: астенія, загальне нездужання, екстравазація (із токсичністю прилеглих м’яких тканин, набряком, болем, запаленням сполучної тканини та некрозом шкіри), флебіти.

Концентрат для розчину для інфузій у скляних флаконах по 50 мг/2,5 мл; 100 мг/5 мл; 200мг/10мл у картонній коробці.

За рецептом.

Венус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.

Мілі Хелскере Лімітед.

Місцезнаходження заявника. 2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія, TA1 4AS, Велика Британія.