Етопозид-Тева концентрат для р-ну д/інф. 20 мг/мл по 5 мл №1 у флак.

діюча речовина: етопозид;

1 мл концентрату для розчину для інфузій має у складі 20 мг етопозиду;

додаткові компоненти: кислота лимонна безводна, полісорбат 80, етанол безводний, поліетиленгліколь.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка в'язкий розчин жовтуватого кольору, практично без видимих часточок.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину. Код АТХ L01C B01.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичною похідною подофілотоксину. Основний ефект етопозиду виявляється на пізній S та ранній G₂ фазах клітинного циклу в клітинах ссавців. Спостерігаються дві дозозалежні реакції: при високих концентраціях (10 мкг/мл або більше) клітини, що вступають у мітоз, лізуються; при низьких концентраціях (0,3–10 мкг/мл) пригнічується входження клітин у профазу. Збірка мікротрубочок не порушена. Переважним макромолекулярним ефектом етопозиду є розрив подвійного ланцюга через взаємодію з ДНК-топоізомеразою II або утворення вільних радикалів. Показано, що етопозид спричиняє зупинку метафази у фібробластах курчат.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після пероральновенної інфузії або перорального використання капсул значення C_max і AUC демонстрували помітну інтра- та інтерсуб'єктну варіабельність.

Розподіл. Середні об'єми розподілу в рівноважному стані коливаються в діапазоні 18–29 літрів. Етопозид незначною мірою проникає в спинномозкову рідину. In vitro етопозид значною мірою зв'язується з білками плазми людини (97 %).

Коефіцієнт зв'язування етопозиду прямо корелює з сироватковим альбуміном у хворих з раком і здорових добровольців (див. розділ «Особливості використання»). Незв'язана фракція етопозиду суттєво корелює з білірубіном у хворих з раком.

Біотрансформація. Метаболіт гідроксикислоти [4'-диметил-епіподофілінова кислота-9-(4,6-O-етиліден-β-D-глюкопіранозид)] утворюється шляхом розкриття лактонного кільця, і його виявляють у сечі дорослих і дітей. Він також наявний у плазмі людини, ймовірно у формі трансізомера. Глюкуронідні та/або сульфатні кон'югати етопозиду також виділяються у сечу людини. Крім того, відповідний катехол утворюється при O-деметилюванні диметоксифенольного кільця ізоферментом CYP450 3A4.

Виведення. Після пероральновенного введення фармакокінетика лікарський засібу двофазова з періодом напіввиведення у першій фазі приблизно 1,5 години, а період напіввиведення в термінальній фазі — 4–11 годин.

Загальний кліренс змінюється у межах 33–48 мл/хв або від 16 до 36 мл/хв/м² і, як і кінцевий період напіввиведення, не залежить від дози в діапазоні від 100 до 600 мг/м².

Після пероральновенного введення ¹⁴C етопозиду (від 100 до 124 мг/м²) середнє відновлення радіоактивності в сечі становило 56 % (45 % дози було виведено у вигляді етопозиду), а відновлення радіоактивності з калом становило 44 % від введеної дози через 120 годин.

Лінійність/нелінійність. Загальний кліренс і кінцевий період напіввиведення не залежать від дози у діапазоні 100–600 мг/м². У тому ж діапазоні доз площа під кривою залежності концентрації лікарського засобу в плазмі від часу (AUC) і максимальна концентрація лікарського засобу в плазмі (C_max) лінійно зростають зі збільшенням дози.

Розлади функції нирок. У хворих з розладим функції нирок спостерігався знижений загальний кліренс, підвищені AUC і об'єм розподілу в рівноважному стані (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Розлади функції печінки. У дорослих онкологічних хворих з розладими функції печінки загальний кліренс етопозиду не знижений.

Пацієнти похилого віку. Попри невеликі відмінності у фармакокінетичних параметрах у хворих віком ≤ 65 років і хворих віком > 65 років, вони не вважаються клінічно значущими.

Педіатрична популяція. У дітей близько 55 % дози виводиться з сечею у вигляді етопозиду протягом 24 годин. Середній показник ниркового кліренсу етопозиду становить 7–10 мл/хв/м² або приблизно 35 % загального кліренсу в діапазоні доз 80–600 мг/м². Отже, етопозид виводиться за допомогою ниркових і нениркових процесів, тобто у результаті метаболізму та виведення з жовчю. Вплив захворювання нирок на кліренс етопозиду у плазмі крові дітей невідомий. У дітей підвищені показники рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) пов'язуються зі зниженим загальним кліренсом лікарського засобу. Попереднє використання цисплатину також може призвести до зниження загального кліренсу у дітей.

У дітей існує обернена залежність між рівнями альбуміну в плазмі крові і нирковим кліренсом етопозиду.

Стать. Попри незначні відмінності у фармакокінетичних параметрах залежно від статі, такі відмінності не вважаються клінічно значущими.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У дослідженні впливу інших терапевтичних засобів на зв'язування ¹⁴C-міченого етопозиду з білками сироватки крові людини in vitro лише фенілбутазон, саліцилат натрію та ацетилсаліцилова кислота витісняли зв'язаний з білками етопозид у концентраціях, які зазвичай досягаються in vivo.

• Рак яєчка. Етопозид показаний до використання в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для терапія первинного, рецидивного або рефрактерного раку яєчок у дорослих.
• Дрібноклітинний рак легенів. Етопозид показаний до використання в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для терапія дрібноклітинного раку легенів у дорослих.
• Лімфома Ходжкіна. Етопозид показаний до використання в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для терапія лімфоми Ходжкіна у дорослих та дітей.
• Неходжкінська лімфома. Етопозид показаний до використання в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для терапія неходжкінської лімфоми у дорослих та дітей.
• Гостра мієлоїдна лейкемія. Етопозид показаний до використання в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для терапія гострої мієлоїдної лейкемії у дорослих та дітей.
• Гестаційна трофобластична неоплазія. Етопозид в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами показаний для першої та другої лінії терапії гестаційної трофобластичної неоплазії високого ризику у дорослих.
• Рак яєчників. Етопозид показаний в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для терапія неепітеліального раку яєчників у дорослих.
• Етопозид показаний для терапія платинорезистентного/рефрактерного епітеліального раку яєчників у дорослих.

Гіперчутливість до етопозиду або до інших компонентів лікарського засобу, одночасне використання вакцини від жовтої лихоманки або інших живих вакцин протипоказано для хворих із імуносупресією, лактації (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Слід дотримуватися процедур належного поводження та утилізації протиракових лікарський засібів. При роботі з лікарський засібом потрібно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з потенційно токсичними речовинами. Як і з іншими потенційно токсичними сполуками, потрібно бути обережним у період роботи та приготування розчинів етопозиду.

Слід уникати будь-якого контакту з етопозидом. При випадковому потраплянні етопозиду на шкіру можуть спостерігатися шкірні реакції.

Медичному персоналу при роботі з лікарський засібом потрібно користуватися захисним одягом (рукавичками, халатом), окулярами, маскою. При потраплянні лікарський засібу на шкіру або на слизові оболонки потрібно промити шкіру великою кількістю проточної води з милом, а слизову оболонку — водою. Не можна допускати до роботи з лікарський засібом вагітних жінок. Усі етапи підготовки потрібно виконувати в умовах ламінарного повітряного потоку. Розчини етопозиду слід готувати в асептичних умовах.

Не обробляти в автоклаві.

Етопозид не можна використовувати нерозведеним.

Термін зберігання після розведення: 8 годин. Інфузія є фізично і хімічно стабільною до 120 годин при температурі 25 °C. Однак, виходячи з мікробіологічних особливостей, рекомендується готувати інфузію централізовано в фармацевтичному підрозділі лікарень і утилізувати її упродовж 8 годин.

Після проколювання гумової пробки концентрат етопозиду для інфузії залишається стабільним протягом 72 годин (3 дні) при 25 °C. Тому він підходить для багатократного використання.

Каламутні розчини, а також розчини, які містять осад, непридатні для використання.

Вплив інших медикаментів на фармакокінетику етопозиду

При сумісному застосуванні етопозиду перорально і циклоспорину у високих дозах, коли його концентрація у сироватці крові перевищує 2000 нг/мл, спостерігається підвищення експозиції етопозиду (AUC) на 80 % і зниження його загального кліренсу на 38 % порівняно з монотерапією етопозидом.

Комбінована терапія з цисплатином пов'язана зі зниженням загального кліренсу етопозиду.

Використання разом з фенітоїном пов'язане зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зниженням його ефективності. Інші ензиміндукуючі протиепілептичні засоби також можуть бути пов'язані з підвищенням кліренсу етопозиду та зниженням ефективності.

Зв'язування етопозиду з білками плазми in vitro становить 97 %. Фенілбутазон, натрію саліцилат і ацетилсаліцилова кислота можуть заміщати етопозид при зв'язуванні з білками плазми крові.

Вплив етопозиду на фармакокінетику інших медикаментів

Одночасне використання протиепілептичних медикаментів і етопозиду може призвести до зниження контролю за нападами через фармакокінетичну взаємодію між лікарський засібами.

Супутня терапія варфарином може спричинити збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.

Фармакодинамічні взаємодії

Використання вакцини для профілактики жовтої лихоманки пов'язане з підвищеним ризиком виникнення летальної системної вакцинальної хвороби. Використання живих вакцин пацієнтам із імуносупресією протипоказане.

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними лікарський засібами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається адитивний або синергічний терапевтичний ефект.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Оскільки цей лікарський засіб має у складі етанол, можлива взаємодія з іншими лікарськими засобами. Тому, якщо інші медикаменти застосовуються одночасно, слід перевірити, чи є у них взаємодія з етанолом.

Одночасне використання з лікарськими засобами, що містять, наприклад, пропіленгліколь або етанол, може призвести до кумуляції етанолу та спричинити небажані ефекти, зокрема у маленьких дітей із низькою або незрілою метаболічною здатністю.

Терапія лікарський засібом Етопозид-Тева може здійснювати лише досвідчений лікар, який має досвід використання протипухлинних медикаментів.

У всіх випадках, коли використання етопозиду обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від лікарський засібу порівняно з ризиком побічних реакцій. Більшість таких реакцій оборотні, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають тяжкі реакції, треба зменшити дозу лікарського засобу або припинити його прийом, а також застосувати коригуючі заходи відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення лікарського засобу треба проводити обережно та з належною оцінкою подальшої потреби в його прийомі, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності.

Мієлосупресія

Дозообмежувальне пригнічення функції кісткового мозку є найпоширенішою формою токсичного впливу етопозиду. Були зареєстровані випадки мієлосупресії з летальним наслідком після введення етопозиду. Хворих, які проходять терапію етопозидом, потрібно регулярно та уважно перевіряти на наявність мієлосупресії як у період, так і після терапії. На початку терапії етопозидом, а також перед кожним наступним введенням слід проводити аналіз складу периферичної крові: кількість тромбоцитів, гемоглобін, кількість лейкоцитів, лейкоцитарна формула. Якщо променева терапія або хіміотерапія передували лікуванню етопозидом, слід забезпечити достатній інтервал для відновлення кісткового мозку.

Етопозид не рекомендується використовувати пацієнтами з кількістю нейтрофілів < 1500/мм³ (1,5 × 10⁹/л) або з кількістю тромбоцитів < 100000/мм³ (100 × 10⁹/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням.

Модифікація дозування після початкової дози має бути проведена, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов'язане з гарячкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), якщо виникають інші прояви токсичності 3 або 4 ступенів тяжкості, а також якщо нирковий кліренс менше за 50 мл/хв.

Може виникнути тяжка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Бактеріальні інфекції потрібно лікувати до початку терапії етопозидом.

Вторинний лейкоз

Розвиток гострого лейкозу (з мієлодиспластичним синдромом або без) був зареєстрований у хворих, які проходили хіміотерапію із використанням етопозиду. Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем терапія та накопичення етопозиду були зазначені, але не описані чітко.

У деяких випадках вторинної лейкемії у хворих, що проходили терапію епіподофілотоксинами, спостерігалася аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалася у хворих з вторинною лейкемією після хіміотерапії із використанням схем терапія, що не включали лікарський засібів-епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов'язаним із вторинною лейкемією у хворих, які проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період — медіанний час для розвитку лейкемії був приблизно 32 місяці.

Гіперчутливість

Лікарі мають враховувати ймовірне виникнення анафілактичних реакцій на етопозид, симптомами яких є озноб, гарячка, тахікардія, бронхоспазм, задишка та зниження тиску, які можуть призвести до летального наслідку. Терапія є симптоматичним. Потрібно одразу припинити інфузію лікарського засобу, ввести вазопресорні засоби, кортикостероїди, антигістамінні засоби або плазмозамінники на розсуд лікаря. Підвищений ризик виникнення реакцій гіперчутливості, пов'язаних з інфузією, спостерігався при застосуванні вбудованих в інфузійну систему фільтрів (in-line filters) у період введення етопозиду (за винятком медикаментів, що містять етопозиду фосфат). Не слід використовувати вбудовані в інфузійну систему фільтри (in-line filters).

Артеріальна гіпотензія

Етопозид вводити лише шляхом повільної пероральновенної інфузії впродовж 30–60 хвилин, оскільки гіпотензія є можливим побічним ефектом швидких пероральновенних ін'єкцій.

Реакції в місці інфузії

У період використання можуть виникати реакції в місці ін'єкції. З огляду на ймовірність екстравазації рекомендується уважно спостерігати за місцем введення щодо можливої інфільтрації у період використання лікарського засобу.

Низький сироватковий альбумін

Низький рівень альбуміну в сироватці крові пов'язується з підвищеною експозицією етопозиду. Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну мають підвищений ризик токсичності етопозиду.

Гостра ниркова недостатність

Повідомляли про випадки оборотної гострої ниркової недостатності, переважно у дітей, яким для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин застосовували високі дози етопозиду (2220 мг/м² або 60 мг/кг) у поєднанні із загальним опроміненням. Функцію нирок слід оцінювати до та після введення етопозиду до її повного відновлення.

Розлади функції нирок

Пацієнтам з помірними (кліренс креатиніну від 15 до 50 мл/хв) або тяжкими (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) розладими функції нирок, які проходять гемодіаліз, етопозид слід використовувати у нижчій дозі (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Потрібно визначити гематологічні параметри та коригувати дозу в подальших циклах, виходячи з гематологічної токсичності та клінічного ефекту у хворих з помірними і тяжкими розладими функції нирок.

Розлади функцій печінки

У хворих з розладими функцій печінки слід регулярно контролювати її функції через ризик накопичення етопозиду.

Синдром лізису пухлини

Повідомляли про синдром лізису пухлини (іноді з летальним наслідком) після використання етопозиду у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Для виявлення ранніх ознак синдрому лізису пухлини необхідний ретельний моніторинг, особливо хворих з такими факторами ризику, як масивні чутливі до терапія пухлини і ниркова недостатність. Пацієнтам з ризиком цього ускладнення терапії можуть бути потрібні відповідні профілактичні заходи.

Мутагенний потенціал

Оскільки етопозид може чинити мутагенну дію, пацієнтам жіночої і чоловічої статі рекомендується використовувати ефективну контрацепцію у період терапія і протягом 6 місяців після закінчення терапії. Пацієнтам, які по закінченню терапії бажають мати дітей, рекомендується генетична консультація. Зважаючи на ймовірне зниження фертильності, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії етопозидом (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Лікарський засіб має у складі полісорбат 80. Повідомлялося, що у недоношених дітей використання ін'єкційного вітаміну Е, що також має у складі полісорбат 80, спричинило такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, розлади функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.

Лікарський засіб має у складі 30 об. % етанолу. Кожна ампула 5 мл має у складі до 1,2 г спирту, кожна ампула 10 мл має у складі до 2,4 г спирту.

Вплив етанолу

Дорослі. Доза 120 мг/м² цього лікарського засобу, введена дорослій людині вагою 70 кг, спричинить вплив 37,2 мг/кг етанолу, що може призвести до підвищення концентрації алкоголю в крові приблизно на 6,2 мг/100 мл. Для порівняння: у дорослої людини, яка випиває келих вина або 500 мл пива, концентрація алкоголю в крові становитиме приблизно 50 мг/100 мл. Кількість етанолу в цьому лікарському засобі навряд чи матиме вплив на дорослих. Однак кількість етанолу в цьому лікарський засібі може змінити дію інших медикаментів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід врахувати при призначенні лікарського засобу вагітним, а також пацієнтам, які мають алкогольну залежність.

Педіатрична популяція. Доза 150 мг/м² цього лікарського засобу, призначена дитині вагою 17 кг, спричинить вплив 75,5 мг/кг етанолу, що може призвести до підвищення концентрації алкоголю в крові приблизно на 12,6 мг/100 мл. Алкоголь у цьому лікарському засобі може вплинути на дітей вагою ≤ 17 кг. У них можуть виникати відчуття сонливості та зміни в поведінці. Це також може вплинути на їхню здатність концентруватися та брати участь у фізичних навантаженнях. Потрібно враховувати у дітей з епілепсією або захворюваннями печінки.

Оскільки цей лікарський засіб зазвичай вводиться повільно протягом 30–60 хвилин, ефект етанолу може бути зменшений. Лікарський засіб шкідливий для хворих, хворих на алкоголізм. Слід бути обережним при застосуванні вагітним, дітям, пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.

Використання в час вагітності або лактації.

Жінки резасібивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки резасібивного віку повинні використовувати відповідні контрацептивні засоби для уникнення вагітності у період терапія етопозидом. Встановлено, що етопозид має тератогенний ефект у тварин.

Оскільки етопозид може чинити мутагенну дію, жінкам і чоловікам рекомендується використовувати ефективну контрацепцію у період терапія і протягом 6 місяців після закінчення терапії.

Якщо після завершення терапії етопозидом пацієнт бажає мати дітей, рекомендується провести генетичне консультування.

Вагітність

Недостатньо даних щодо використання етопозиду вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували резасібивну токсичність. Загалом відомо, що при застосуванні в час вагітності етопозид може чинити шкідливий вплив на плід. Етопозид не слід застосувати у час вагітності окрім випадків, коли клінічний стан жінки вимагає терапія етопозидом. Пацієнткам резасібивного віку слід уникати настання вагітності та використовувати ефективну контрацепцію у період терапія і протягом 6 місяців після закінчення терапії. Якщо цей засіб застосовують у час вагітності або вагітність настала у період його використання, жінку слід проінформувати про можливий ризик для плода.

Годування груддю

Етопозид екскретується у грудне молоко. Існує потенційна ймовірність виникнення серйозних побічних реакцій, спричинених етопозидом, у дітей на грудному годуванні. З огляду на це слід розглянути рішення про припинення використання лікарський засібу або відмову від лактації, зважаючи на користь від грудного вигодовування для дитини і користь від терапії для жінки (див. розділ «Коли не застосовують»).

Фертильність

Зважаючи на ймовірне зниження фертильності, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження з вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилися. Етопозид може спричинити небажані реакції, які впливають на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами, такі як втомлюваність, сонливість, нудота, блювання, кіркова сліпота, реакції гіперчутливості з гіпотонією. Пацієнтам з такими побічними реакціями слід радити уникати керування автотранспортом та роботи з механізмами.

Етопозид слід використовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом використання протипухлинних медикаментів. Лікарський засіб вводити лише шляхом повільної пероральновенної інфузії протягом 30–60 хвилин.

Потрібну дозу концентрату етопозиду слід розвести у 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині натрію хлориду до кінцевої концентрації етопозиду 0,2 мг/мл.

Дорослі

Рекомендована доза етопозиду для дорослих становить 50–100 мг/м²/добу у день 1–5 або 100–120 мг/м² у день 1, 3 і 5 кожні 3–4 тижні в комбінації з іншими лікарськими засобами, показаними для використання при захворюванні, яке лікують.

Дозування лікарський засібу етопозид слід змінювати з урахуванням мієлосупресивних ефектів інших лікарський засібів у комбінації або результатів попередньої променевої терапії чи хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Перегляд дозування після початкової дози має бути проведений, якщо кількість нейтрофілів менша 500/мм³ (0,5 × 10⁹/л) впродовж 5 та більше днів. Крім того, дозу слід скоригувати, якщо виникає гарячка чи інфекція, або якщо кількість тромбоцитів менша 25000/мм³ (25 × 10⁹/л), що не спричинено захворюванням, або виникають інші прояви токсичності 3 чи 4 ступеня тяжкості, а також якщо нирковий кліренс менше 50 мл/хв. За умови зниження кліренсу креатиніну до 15–50 мл/хв рекомендується зниження дози на 25 %.

Пацієнти літнього віку (> 65 років): коригування дози не вимагається, крім заснованого на функції нирок.

Діти

Лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома, гострий мієлоїдний лейкоз

Етопозид застосовували пацієнтам дитячого віку в діапазоні доз 75–150 мг/м²/добу протягом 2–5 днів у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Відповідну схему терапія слід обирати на основі чинних стандартних протоколів терапія.

Рак яєчників, дрібноклітинний рак легенів, гестаційна трофобластична неоплазія, рак яєчок

Безпека та ефективність етопозиду для дітей (віком до 18 років) не доведена. Наявні на сьогодні дані наведено в розділі «Фармакокінетика». Але дати рекомендації стосовно дозування неможливо.

Пацієнти з розладими функції нирок

Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв, які перебувають на діалізі, ймовірно, буде потрібне подальше зниження дози, оскільки у цих хворих кліренс етопозиду ще більше знижується (див. розділ «Особливості використання»). Подальше дозування при помірній та тяжкій нирковій недостатності має ґрунтуватися на переносимості пацієнта та клінічному ефекті. Оскільки етопозид та його метаболіти не піддаються діалізу, його можна вводити до та після гемодіалізу (див. розділ «Особливості використання»).

Діти. Етопозид застосовується дітям при лікуванні лімфоми Ходжкіна, неходжкінській лімфомі та гострому мієлоїдному лейкозі. Безпека та ефективність використання етопозиду у дітей (віком до 18 років) при раку яєчників, дрібноклітинному раку легенів, гестаційній трофобластичній неоплазії, раку яєчок не доведена.

Пероральновенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4–3,5 г/м² поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у хворих, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Подібну токсичність можна очікувати при пероральному застосуванні. Специфічний антидот етопозиду невідомий. За умови передозування призначають симптоматичне і підтримувальне терапія, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом. Етопозид та його метаболіти не піддаються діалізу.

Дозообмежувальна мієлосупресія — найбільш значимий токсичний ефект, пов'язаний із терапією етопозидом. У клінічних дослідженнях використання етопозиду як монотерапії у загальній дозі ≥ 450 мг/м² найпоширенішими побічними реакціями будь-якого ступеня тяжкості були лейкопенія (91 %), нейтропенія (88 %), анемія (72 %), тромбоцитопенія (23 %), астенія (39 %), нудота та/або блювання (37 %), алопеція (33 %) і озноб та/або гарячка (24 %).

Нижченаведені небажані реакції були зареєстровані у період клінічних досліджень етопозиду та у постмаркетинговий період. Ці небажані реакції представлені за системами органів і частотою, що визначається за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто — гострий лейкоз.

Інфекції та інвазії: часто — інфекції (зокрема опортуністичні інфекції, такі як пневмонія Рneumocystis jirovecii).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія (у т. ч. з летальним наслідком), лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія.

З боку серцево-судинної системи: часто — інфаркт міокарда, аритмія, гіпертензія, транзиторна систолічна гіпотензія (при дуже швидкому введенні лікарський засібу); нечасто — кровотеча.

З боку імунної системи: часто — анафілактичні реакції (у т. ч. з летальним наслідком); невідомо — бронхоспазм, ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: часто — запаморочення; нечасто — периферична нейропатія; рідко — транзиторна кіркова сліпота, нейротоксичність (у т. ч. сонливість, підвищена втомлюваність), судоми (іноді пов'язані з алергічними реакціями), неврит зорового нерва.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко — інтерстиціальний пневмоніт, легеневий фіброз; невідомо — бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — біль у ділянці живота, анорексія, запор, нудота, блювання; часто — діарея, мукозит (у т. ч. стоматит та езофагіт); рідко — дисфагія, дисгевзія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто — гепатотоксичність, підвищення рівня аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази, білірубіну.

Метаболічні та аліментарні розлади: невідомо — синдром лізису пухлини.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто — алопеція, зміни пігментації шкіри; часто — свербіж, висипання, кропив'янка; рідко — повернення симптомів променевого дерматиту, синдром Стівенса – Джонсона, долонно-підошовний синдром, токсичний епідермальний некроліз.

З боку нирок та сечовидільної системи: невідомо — гостра ниркова недостатність.

З боку резасібивної системи і молочних залоз: невідомо — зниження фертильності.

Загальні розлади та місцеві реакції: дуже часто — астенія, нездужання; часто — екстравазація (постмаркетингові ускладнення, про які повідомлялося при екстравазації включали реакції з боку м'яких тканин, набряк, біль, целюліт, некроз, включаючи некроз шкіри), флебіт; рідко — пірексія.

Опис окремих побічних реакцій

Далі викладена інформація щодо побічних явищ, середня частота яких (у відсотках) розрахована на основі даних досліджень, де використовувалася монотерапія етопозидом.

Гематологічна токсичність.

Повідомлялося про мієлосупресію з летальним наслідком після введення етопозиду. Мієлосупресія часто мала дозообмежувальний характер. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20-й день, і не спостерігалася кумулятивна токсичність. Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10–14 днів після прийому лікарського засобу, залежно від способу введення та схеми терапія. Найнижчий рівень досягається швидше за пероральновенного введення, порівняно з пероральним. Лейкопенія і тяжка лейкопенія (менше 1000/мм³) спостерігалася у 91 % і 17 % хворих відповідно. Тромбоцитопенія і тяжка тромбоцитопенія (менше 50000/мм³) спостерігалася у 23 % і 9 % хворих відповідно.

Серед хворих з нейтропенією, які отримували терапію етопозидом, також часто виникали гарячка та інфекційні захворювання. Повідомлялося також про кровотечі.

Шлунково-кишкова токсичність.

Нудота та блювання були найбільш поширеними проявами шлунково-кишкової токсичності етопозиду. Зазвичай ці прояви коригувалися антиеметичними лікарський засібами.

Алопеція.

Оборотна алопеція, що часто призводила до повного полисіння, спостерігалася у 44 % хворих, що проходили терапію етопозидом.

Артеріальна гіпотензія.

Повідомлялося про транзиторну гіпотензію, що виникала після швидкого пероральновенного введення етопозиду і не була пов'язана зі змінами на електрокардіограмі або кардіологічною токсичністю. Гіпотензія часто реагує на припинення інфузії етопозиду та/або використання іншої підтримувальної терапії, якщо в цьому є необхідність. При продовженні інфузії рекомендується уповільнити введення. Не було зареєстровано випадків відтермінованої гіпотензії.

Артеріальна гіпертензія.

При терапії етопозидом повідомлялося про виникнення гіпертензії. Якщо виникає клінічно значуща гіпертензія, потрібно розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Алергічні реакції.

Також повідомлялося про реакції анафілактичного типу у період або одразу після пероральновенного введення етопозиду. Наразі не визначено роль, яку відіграє концентрація або швидкість інфузії у розвитку реакції анафілактичного типу. Зазвичай тиск нормалізується впродовж кількох годин після закінчення інфузії. Реакції анафілактичного типу можуть виникати після першої дози лікарського засобу. У 3 % випадків (7 із 245 хворих, які отримували етопозид у 7 клінічних дослідженнях) спостерігалися анафілактичні реакції, що проявлялися ознобом, тахікардією, бронхоспазмом, задишкою, підвищеним потовиділенням, пірексією, свербежем, артеріальною гіпертензією або гіпотензією, синкопе, нудотою та блюванням. Припливи спостерігалися у 2 % хворих, шкірні висипання — у 3 % хворих. Ці реакції зазвичай зникали після припинення інфузії та введення пресорних лікарський засібів, кортикостероїдів, антигістамінних засобів або плазмозамінних засобів за умови потрібності.

Також повідомлялося про випадки гострої реакції із бронхоспазмом, що призвели до летального наслідку. Також були повідомлення про апное зі спонтанним відновленням дихання після припинення інфузії.

Метаболічні ускладнення.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини (іноді летальний) після використання етопозиду в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами (див. розділ «Особливості використання»).

Гостра ниркова недостатність.

Повідомлялося про випадки оборотної гострої ниркової недостатності у постмаркетинговий період.

Педіатрична популяція.

Очікується, що профіль безпеки для дітей і дорослих буде подібним.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарський засібу слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

3 роки.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 ºС у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Розчин Етопозиду-Тева не можна змішувати в одному об'ємі з іншими лікарський засібами для парентерального введення, окрім розчинників, указаних у розділі «Спосіб використання та дози».

Етопозид-Тева фармацевтично несумісний з розчинами, які мають лужні значення рН.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених з акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид-Тева 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

По 5 або по 10 мл у флаконі, вкритому захисним покриттям TevaGuard; по 1 флакону в коробці.

За рецептом.

Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.