Цефепім порошок для р-ну д/ін. по 1000 мг №1 у флак.

діюча речовина: сеfepime;

1 флакон містить цефепіму гідрохлорид, еквівалентно цефепіму 1000 мг (у вигляді стерильної суміші цефепіму гідрохлориду та L-аргініну);

допоміжна речовина: L-аргінін (у складі стерильної суміші з цефепіму гідрохлоридом).

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до жовтувато-білого кольору.

Антибактеріальні засоби для системного використання. Інші β-лактамні антибіотики. Цефалоспорини четвертого покоління. Код АТХ J01D Е01.

Фармакодинаміка.

Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефепім високостійкий до гідролізу більшістю β-лактамаз, має малу спорідненість щодо β-лактамаз, що кодуються хромосомними генами, і швидко проникає у грамнегативні бактеріальні клітини.

Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів:

грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis (включаючи їх штами, що продукують β-лактамазу); інші штами стафілококів, включаючи S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококи групи А); Streptococcus agalactiae (стрептококи групи В); Streptococcus pneumoniae (включаючи штами зі середньою стійкістю до пеніциліну – МПК від 0,1 до 1 мкг/мл); інші β-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (група D), стрептококи групи Viridans. Більшість штамів ентерококів, наприклад Enterecoccus faecalis, і стафілококи, резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім;

грамнегативні аероби: Pseudomonas spp., включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаючи E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включаючи P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включаючи C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (відомий як Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas maltophilia і Pseudomonas maltophilia;

анаероби: Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.

Фармакокінетика.

Середні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Середні концентрації цефепіму у плазмі крові (мкг/мл) при внутрішньовенному (в/в)

та внутрішньом’язовому (в/м) введенні

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секреті бронхів, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі також досягаються терапевтичні концентрації цефепіму.

У середньому період напіввиведення цефепіму з організму становить приблизно 2 години. У здорових добровольців, які одержували дози до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігалася кумуляція лікарського засобу в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Середній загальний кліренс становить 120 мл/хв. Цефепім виділяється майже винятково за рахунок ниркових механізмів регуляції, головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (середній нирковий кліренс – 110 мл/хв). У сечі проє приблизно 85 % введеної дози у вигляді незміненого цефепіму, 1 % – N-метилпіролідину, приблизно 6,8 % – оксиду N-метилпіролідину та приблизно 2,5 % – епімеру цефепіму. Зв’язування цефепіму з білками плазми крові становить менше 19 % і не залежить від концентрації лікарського засобу в сироватці крові.

Хворим віком від 65 років із нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу порівняно з молодими хворими.

Дослідження, проведені за участю хворих із різним ступенем ниркової недостатності, продемонстрували збільшення періоду напіввиведення з організму. У середньому період напіввиведення у хворих із тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують діалізу, становить 13 годин при гемодіалізі і 19 годин – при перитонеальному діалізі.

Фармакокінетика цефепіму у хворих із порушеннями функції печінки або муковісцидозом не змінена. Коригування дози для таких хворих не потрібне.

Дорослі

Інфекції, спричинені чутливою до лікарського засобу мікрофлорою:

• дихальних шляхів, зокрема пневмонія, бронхіт;
• шкіри та підшкірної клітковини;
• інтраабдомінальні інфекції, зокрема перитоніт та інфекції жовчовивідних шляхів;
• інфекції сечовивідних шляхів, зокрема пієлонефрит;
• гінекологічні;
• септицемія.

Емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.

Профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії.

Діти

• Пневмонія;
• інфекції сечовивідних шляхів, зокрема пієлонефрит;
• інфекції шкіри та підшкірної клітковини;
• септицемія;
• емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою;
• бактеріальний менінгіт.

Підвищена чутливість до цефепіму або аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового класу, пеніцилінів або інших β-лактамних антибіотиків.

Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище слід звести до мінімуму. Потрібно запобігати потраплянню лікарського засобу у каналізаційну систему або побутові відходи.

Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з цефепімом, слід уважно стежити за функцією нирок через потенційну нефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відзначалася після одночасного використання інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.

Цефепім концентрацією від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними розчинами:

0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій; 5 і 10 % розчини глюкози для ін’єкцій; розчин 6М натрію лактату для ін’єкцій, розчин 5 % глюкози і 0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій; розчин Рінгера з лактатом і 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими лікарськими засобами, розчини цефепіму (як і більшості інших β-лактамних антибіотиків) не вводити одночасно з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі призначення цефепіму із зазначеними лікарськими засобами вводити кожен антибіотик окремо.

Вплив на результати лабораторних тестів

Використання цефепіму може призвести до хибнопозитивної реакції на глюкозу в сечі у разі використання реактиву Бенедикта. Рекомендовано використовувати тести на глюкозу на основі ферментної реакції окиснення глюкози.

Для пацієнтів з високим ризиком тяжких інфекцій (наприклад, для пацієнтів, які мають в анамнезі трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності, що відбувається на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.

Потрібно точно визначити, чи відзначалися раніше у хворого реакції підвищеної чутливості негайного типу на цефепім, цефалоспорини, пеніциліни або інші β-лактамні антибіотики. Антибіотики варто призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські засоби. При появі алергічної реакції використання лікарського засобу слід припинити. Серйозні реакції підвищеної чутливості негайного типу можуть вимагати використання адреналіну та інших форм терапії.

При застосуванні практично всіх антибіотиків широкого спектра дії повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо враховувати можливість розвитку цієї патології у разі виникнення діареї у період лікування цефепімом. Можливий псевдомембранозний коліт від легкої діареї до коліту з летальним наслідком. Легкі форми коліту були оборотні і зникали після припинення використання цефепіму; помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.

З обережністю використовувати лікарський засіб пацієнтам із захворюваннями травного тракту, особливо колітом.

При тривалому лікуванні потрібно регулярно контролювати функціональні показники печінки, нирок та органів гемопоезу.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) дозу цефепіму слід відкоригувати, щоб компенсувати повільну швидкість ниркового виведення. Оскільки пролонговані концентрації антибіотика у сироватці можливі при звичайних дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю або іншими станами, які можуть погіршити функції нирок, підтримуючу дозу потрібно знизити при введенні цефепіму таким пацієнтам. Ступінь порушення функції нирок, тяжкість інфекції і сприйнятливості до організмів, які спричинили інфекцію, слід враховувати при визначенні наступної дози.

При застосуванні цефепіму, як і при застосуванні інших лікарських засобів цієї групи, серйозні побічні реакції, зокрема оборотна енцефалопатія (сплутаність свідомості, зокрема затьмарення свідомості), міоклонія, судоми та/або ниркова недостатність, спостерігалися найчастіше у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували дози лікарського засобу, що перевищували рекомендовані, та у пацієнтів літнього віку з нирковою недостатністю на тлі рекомендованих доз цефепіму. Деякі випадки траплялись у пацієнтів, які отримували дози, що були скориговані з урахуванням функції їх нирок. У більшості випадків симптоми нефротоксичності були оборотні і зникали після припинення використання цефепіму та/або після гемодіалізу.

Фармакокінетика цефепіму у хворих із порушеннями функції печінки не змінена. Коригування дози для таких хворих не потрібне.

Використання антибактеріальних засобів спричиняє зміну нормальної флори товстої кишки і може спричинити розростання клостридій. Дослідження вказують на те, що токсин, який продукується Clostridium difficile, є основною причиною антибіотикоасоційованого коліту. Після підтвердження діагнозу псевдомембранозного коліту потрібно вжити терапевтичних заходів. Псевдомембранозний коліт помірного ступеня тяжкості може минати після припинення використання лікарського засобу. У разі помірного і тяжкого ступенів тяжкості потрібно розглянути доцільність використання рідин і електролітів, поповнення білків і використання антибактеріального лікарського засобу, ефективного щодо Clostridium difficile.

Застереження

Малоймовірно, що призначення цефепіму при відсутності доведеної або підозрюваної бактеріальної інфекції або профілактичне використання буде корисним, але це може збільшити ризик появи бактерій, несприйнятливих до цього лікарського засобу. Тривале використання цефепіму (як і інших антибіотиків) може призвести до розвитку суперінфекції. Потрібно проводити повторну перевірку стану пацієнта. У разі розвитку суперінфекції потрібно вжити адекватних заходів.

Багато цефалоспоринів, включаючи цефепім, асоціюються зі зниженням активності протромбіну. До групи ризику входять пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок, пацієнти, які погано харчуються, а також ті, які приймають тривалий курс антимікробної терапії. Потрібно контролювати протромбін у пацієнтів групи ризику і в разі потрібності призначати вітамін К.

У період використання цефепіму можуть бути отримані позитивні результати прямого тесту Кумбса. При проведенні гематологічних або трансфузійних процедур при визначенні групи крові перехресним способом, коли проводиться антиглобуліновий тест або у процесі тесту Кумбса для новонароджених, матері яких отримували антибіотики групи цефалоспоринів до пологів, слід враховувати, що позитивний тест Кумбса може бути результатом використання лікарського засобу.

Застосовуючи дітям лідокаїн як розчинник, слід брати до уваги інформацію з безпеки лідокаїну.

Було доведено, що L-аргінін змінює метаболізм глюкози та одночасно збільшує рівень калію у сироватці крові при застосуванні доз, які у 33 рази перевищують максимальну рекомендовану дозу цефепіму. Ефекти при більш низьких дозах дотепер невідомі.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Адекватних і добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок не проводилося, тому цефепім у період вагітності можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Цефепім проникає у грудне молоко у дуже невеликій кількості, тому на період лікування лікарським засобом годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Оскільки у період лікування можуть бути побічні реакції з боку центральної нервової системи, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Звичайне дозування для дорослих становить 1 г, яке слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом у 12 годин. Звичайна тривалість лікування – 7-10 днів; тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування.

Однак дозування і шлях введення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу для дорослих наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Профілактика розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань. За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослим вводити 2 г лікарського засобу внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Після цього додатково вводять 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не рекомендовано вводити одночасно з цефепімом. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу слід промити.

Під час тривалих (понад 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендовано повторне введення рівної дози лікарського засобу з наступним введенням метронідазолу.

Порушення функції нирок. Хворим із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу лікарського засобу потрібно відкоригувати.

Таблиця 3

Рекомендовані дози цефепіму для дорослих

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за наведеною нижче формулою.

Жінки:

кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення × 0,85.

При гемодіалізі за 3 години виділяється з організму приблизно 68 % від дози лікарського засобу. Після завершення кожного сеансу діалізу потрібно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі лікарський засіб можна використовувати у початкових нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 г або 2 г залежно від тяжкості інфекції з інтервалом між дозами 48 годин.

Дітям віком 1-2 місяці лікарський засіб призначають тільки за життєвими показаннями. Стан дітей з масою тіла до 40 кг, які отримують цефепім, слід постійно контролювати.

Дітям із порушеннями функції нирок рекомендовано зменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями.

Розрахунок показників кліренсу креатиніну у дітей:

або

Діти віком від 1 до 2 місяців. Цефепім призначають тільки за життєвими показаннями у дозі 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 годин залежно від тяжкості інфекції.

Діти віком від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не має перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей з масою тіла до 40 кг у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 годин (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт – кожні 8 годин). Звичайна тривалість лікування становить 7-10 днів, тяжкі інфекції можуть вимагати більш тривалого лікування.

Дітям з масою тіла 40 кг і більше цефепім призначати як дорослим.

Введення лікарського засобу. Лікарський засіб можна вводити внутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін’єкції у велику м’язову масу (наприклад, у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза – gluteus maximus).

Внутрішньовенне введення. Внутрішньовенний шлях введення кращий для хворих із тяжкими або загрозливими для життя інфекціями.

При внутрішньовенному введенні цефепім розчиняти у стерильній воді для ін’єкцій, у 5 % розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду, як зазначено у наведеній нижче таблиці. Вводити внутрішньовенно повільно протягом 3-5 хвилин або через систему для внутрішньовенного введення.

Внутрішньом’язове введення. Лікарський засіб можна розчиняти у стерильній воді для ін’єкцій, 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін’єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5 % або 1 % розчині лідокаїну гідрохлориду у концентраціях, що вказані у таблиці 4.

Таблиця 4

Як і інші лікарські засоби, що застосовуються парентерально, приготовлені розчини лікарського засобу перед введенням потрібно перевіряти на відсутність механічних включень.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму слід зробити відповідні мікробіологічні дослідження. Однак цефепім можна використовувати як монотерапію ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, тому що він має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробної/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна розпочинати лікування цефепімом у комбінації з лікарським засобом, що впливає на анаероби.

Діти.

Використовувати дітям віком від 1 місяця.

Симптоми. У разі значного перевищення рекомендованих доз, особливо у хворих із порушеннями функції нирок, посилюються прояви побічних реакцій. Симптоми передозування включають енцефалопатію, що супроводжується галюцинаціями, порушенням свідомості, ступором, комою; міоклонію; епілептоформні напади; нейром’язову збудливість.

Лікування. Слід припинити введення лікарського засобу, провести симптоматичну терапію. Використання гемодіалізу прискорює видалення цефепіму з організму; перитонеальний діаліз малоефективний. Тяжкі алергічні реакції негайного типу потребують використання адреналіну та інших форм інтенсивної терапії.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк;

з боку дихальної системи: кашель, біль у горлі, задишка, розлади дихання;

з боку серцево-судинної системи: тахікардія, вазодилатація;

з боку травного тракту: нудота, блювання, диспепсія, кандидоз ротової порожнини, зміна відчуття смаку, діарея, коліт (зокрема псевдомембранозний), біль у животі, запор;

з боку нервової системи: головний біль, безсоння, неспокій, судоми, запаморочення, парестезія, епілептоформні напади;

з боку гепатобіліарної системи: гепатит, холестатична жовтяниця;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, свербіж, кропив’янка;

з боку репродуктивної системи: генітальний свербіж, кандидоз;

інші: астенія, підвищена пітливість, гарячка, вагініт, еритема, біль у грудях, біль у спині, периферичні набряки.

Локальні реакції у місці введення лікарського засобу:

при внутрішньовенному – флебіт та запалення;

при внутрішньом’язовому – біль, запалення.

Післямаркетингові дослідження:

• енцефалопатія (втрата свідомості, галюцинації, ступор, кома), епілептоформні напади, міоклонія, ниркова недостатність;
• анафілаксія, зокрема анафілактичний шок, транзиторна лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз та тромбоцитопенія.

Лабораторні показники: збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, загального білірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу або парціального тромбопластинового часу (ПТТ) і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу. Тимчасове збільшення азоту сечовини крові та/або креатиніну сироватки і транзиторна тромбоцитопенія відзначалися у менш ніж 0,5 % хворих. Також відзначалися транзиторна лейкопенія і нейтропенія.

Можливі побічні реакції, характерні для антибіотиків групи цефалоспоринів: синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, токсична нефропатія, апластична анемія, гемолітична анемія, кровотечі, порушення функції печінки, холестаз, панцитопенія.

2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Після приготування розчин має бути використаний негайно після розведення або зберігатися протягом не більше 24 годин при температурі до 25 ºС і 7 діб при температурі від 2 до 8 ºС.

Зміна кольору не впливає на активність лікарського засобу за умови, якщо лікарський засіб зберігається належним чином, як рекомендовано виробником.

Не змішувати в одній ємкості з іншими лікарськими засобами. Використовувати розчинники, зазначені у розділі «Спосіб використання та дози».

По 1000 мг порошку для розчину для ін’єкцій у флаконі № 1 у коробці з картону.

За рецептом.

Ананта Медікеар Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Чак 17 МЛ, Агро фуд парк Роуд, РІІКО Індастріал Еріа, Удіог Віхар, Шріганганагар-335002 (Раджастан), Індія.

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.