Цефтриаксон порошок для р-ну д/ін. по 1000 мг №1 у флак.

діюча речовина: цефтриаксон;

1 флакон містить цефтриаксону натрію еквівалентно 1000 мг цефтриаксону.

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтувато-помаранчевого кольору.

Антибактеріальні засоби для системного використання. Інші бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини III покоління. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Цефтриаксон пригнічує синтез клітинної стінки бактерій після приєднання до пеніцилінозв’язуючих білків. У результаті припиняється біосинтез клітинної стінки (пептидоглікану), що призводить до лізису бактеріальної клітини та її загибелі.

Резистентність

Бактеріальна резистентність до цефтриаксону може розвиватися унаслідок дії одного або декількох механізмів:

• гідролізу бета-лактамазами, включаючи бета-лактамази розширеного спектра, карбапенемази і ферменти Amp C, які можуть бути індуковані або стійко пригнічені у деяких аеробних грамнегативних бактерій;
• зниженої афінності пеніцилінозв’язуючих білків щодо цефтриаксону;
• непроникності зовнішньої мембрани у грамнегативних бактерій;
• бактеріального ефлюксного насоса.

Випробовування на чутливість

Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК), встановлена Європейським комітетом із випробовування на антимікробну чутливість (EUCAST), є наступною:

a – висновок про чутливість зроблено на основі чутливості до цефокситину;

• висновок про чутливість зроблено на основі чутливості до пеніциліну;

c – рідко зустрічаються ізоляти з МІК, що перевищує граничні значення чутливості; якщо таке спостерігається, слід провести повторне тестування, а у разі підтвердження – відправити у референтну лабораторію;

d – граничні значення стосуються добової внутрішньовенної дози 1 г × 1 та високої дози, щонайменше 2 г × 1.

Клінічна ефективність щодо конкретних збудників

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому бажано мати інформацію про місцеву резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі потрібності, коли локальна поширеність резистентності така, що користь використання цефтриаксону, принаймні щодо лікування деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися до експертів.

Поширені чутливі види

Грампозитивні аероби

Staphylococcus aureus (метициліночутливий)^*, коагулазонегативні стафілококи (метициліночутливі)^*, Streptococcus pyogenes (групи A), Streptococcus agalactiae (групи B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci групи Viridans.

Грамнегативні аероби

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Види, які можуть набувати резистентності

Грампозитивні аероби

Staphylococcus epidermidis⁺, Staphylococcus haemolyticus⁺, Staphylococcus hominis⁺.

Грамнегативні аероби

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli^**, Klebsiella pneumoniae^**, Klebsiella oxytoca**, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаероби

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентні мікроорганізми

Грампозитивні аероби

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамнегативні аероби

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаероби

Clostridium difficile.

Інші:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

^* Усі метицилінорезистентні стафілококи резистентні до цефтриаксону.

⁺ Частота резистентності >50 % щонайменше в одному регіоні.

^** Штами, що продукують бета-лактамазу розширеного спектра, завжди резистентні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Внутрішньом’язове введення

Після внутрішньом’язової ін’єкції середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно половину від такого, що спостерігається після внутрішньовенного введення еквівалентної дози. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) після одноразового внутрішньом’язового введення 1 г лікарського засобу становить 81 мг/л та досягається через 2–3 години після введення. Площа під кривою «концентрація – час» (AUC) у плазмі крові після внутрішньом’язового введення дорівнює такій після внутрішньовенного введення еквівалентної дози.

Внутрішньовенне введення

Після внутрішньовенного болюсного введення цефтриаксону у дозі 500 мг і 1 г середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 120 і 200 мг/л відповідно. Після внутрішньовенних інфузій цефтриаксону в дозі 500 мг, 1 г і 2 г рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 80, 150 і 250 мг/л відповідно.

Розподіл

Об’єм розподілу цефтриаксону становить 7–12 л. Концентрації, що набагато перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для більшості значущих збудників інфекцій, виявляються у тканинах, включаючи легені, серце, жовчовивідні шляхи, печінку, мигдалики, середнє вухо та слизову носа, кістки, а також спинномозкову, плевральну та синовіальну рідини, секрет простати. Збільшення C_max на 8–15 % спостерігалося при повторному введенні; рівноважний стан досягався у більшості випадків протягом 48–72 годин залежно від шляху введення.

Проникнення в окремі тканини

Цефтриаксон проникає в оболонки головного мозку. Пенетрація більш виражена при запаленні оболонок головного мозку. Середня пікова концентрація цефтриаксону у спинномозковій рідині у пацієнтів з бактеріальним менінгітом становить до 25 % від такої у плазмі крові порівняно з 2 % у пацієнтів без запалення оболонок головного мозку. Пікові концентрації цефтриаксону у спинномозковій рідині досягаються приблизно через 4–6 годин після внутрішньовенної ін’єкції. Цефтриаксон проходить через плацентарний бар’єр, а також у малих концентраціях виє у грудному молоці (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).

Зв’язування з білками крові

Цефтриаксон оборотно зв’язується з альбуміном. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л. Зв’язування є насичуваним, ступінь зв’язування зменшується зі зростанням концентрації (до 85 % при концентрації у плазмі крові 300 мг/л).

Біотрансформація

Цефтриаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.

Виведення

Загальний плазмовий кліренс цефтриаксону (зв’язаного і незв’язаного) становить 10–22 мл/хв. Нирковий кліренс становить 5–12 мл/хв. 50–60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками, насамперед шляхом гломерулярної фільтрації, 40–50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтриаксону у дорослих становить приблизно 8 годин.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки фармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення (менше ніж у 2 рази), навіть у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок.

Відносно помірне збільшення періоду напіввиведення при порушенні функції нирок пояснюється компенсаторним збільшенням позаниркового кліренсу у результаті зменшення зв’язування з білками крові і відповідним збільшенням позаниркового кліренсу загального цефтриаксону.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки період напіввиведення цефтриаксону не збільшується у зв’язку з компенсаторним збільшенням ниркового кліренсу. Це відбувається також у результаті збільшення вільної фракції цефтриаксону у плазмі крові, що спричиняє парадоксальне збільшення загального кліренсу лікарського засобу зі збільшенням об’єму розподілу паралельно до такого загального кліренсу.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 75 років середній період напіввиведення зазвичай у 2–3 рази вищий, ніж у дорослих молодого віку.

Діти

Період напіввиведення цефтриаксону подовжений у новонароджених віком до 14 днів. Рівень вільного цефтриаксону може надалі зростати у результаті дії таких факторів як зменшення клубочкової фільтрації та порушення зв’язування з білками крові. У дітей період напіввиведення менший, ніж у новонароджених або дорослих.

Плазмовий кліренс і об’єм розподілу загального цефтриаксону вищі у дітей, ніж у дорослих.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика цефтриаксону є нелінійною, і всі основні фармакокінетичні параметри, за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози і зменшуються меншою мірою, ніж пропорційно до дози. Нелінійність спостерігається у результаті насичення зв’язування з білками плазми крові, тому для загального цефтриаксону це спостерігається у плазмі крові, а для вільного (незв’язаного) – ні.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Як і в інших бета-лактамів, фармакокінетичний/фармакодинамічний індекс, який демонструє найкращу кореляцію з ефективністю in vivo, є відсотком інтервалу дозування, при якому незв’язана концентрація залишається вище МІК цефтриаксону для окремих цільових видів (тобто %T > МІК).

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі дані досліджень на тваринах вказують на те, що високі дози кальцієвої солі цефтриаксону призводили до утворення конкрементів та осадів у жовчному міхурі собак і мавп, які виявилися оборотними. Дослідження на тваринах не виявили токсичної дії на репродуктивну систему та генотоксичність. Дослідження канцерогенності цефтриаксону не проводили.

Використовують для лікування таких інфекцій у дорослих і дітей, включаючи доношених новонароджених (від народження):

• бактеріальний менінгіт;
• позалікарняна пневмонія;
• госпітальна пневмонія;
• гострий середній отит;
• внутрішньочеревні інфекції;
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);
• інфекції кісток, суглобів;
• ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин;
• гонорея;
• сифіліс;
• бактеріальний ендокардит.

Лікарський засіб можна використовувати для:

• лікування гострого ускладнення хронічної обструктивної хвороби легень у дорослих;
• лікування дисемінованого бореліозу Лайма (раннього (ІІ стадія) і пізнього (ІІІ стадія)) у дорослих та дітей, зокрема новонароджених від 15 днів;
• передопераційної профілактики інфекцій у місці хірургічного втручання;
• пацієнтам із нейтропенією, у яких виникла гарячка з підозрою на бактеріальну інфекцію;
• пацієнтам із бактеріємією, яка виникла у зв’язку з будь-якою зі зазначених інфекцій або якщо є підозра на будь-яку із вищезазначених інфекцій.

Лікарський засіб слід призначати разом з іншими антибактеріальними лікарськими засобами у разі, якщо можливий спектр бактеріальних збудників не підпадає під його спектр дії (див. розділ «Особливості використання»).

Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо відповідного використання антибактеріальних засобів.

Підвищена чутливість до цефтриаксону або до будь-якого іншого цефалоспорину. Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (наприклад, анафілактичних реакцій) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (пеніцилінів, монобактамів та карбапенемів).

Цефтриаксон протипоказаний:

• недоношеним новонародженим віком ≤ 41 тиждень з урахуванням терміну внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + вік після народження)*;
• доношеним новонародженим (віком ≤ 28 днів):
• із гіпербілірубінемією, жовтяницею, гіпоальбумінемією або ацидозом, оскільки при таких станах зв’язування білірубіну, імовірно, порушене*;
• які потребують (або очікується, що потребуватимуть) внутрішньовенного введення лікарських засобів кальцію або інфузій кальційвмісних розчинів, оскільки існує ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Особливості використання» та «Побічні реакції»).

* У дослідженнях іn vitro було показано, що цефтриаксон може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові, що може призводити до розвитку білірубінової енцефалопатії у таких пацієнтів.

Перед внутрішньом’язовим введенням цефтриаксону слід обов’язково виключити наявність протипоказань до використання лідокаїну, якщо його використовувати як розчинник (див. розділ «Особливості використання»). Див. інструкцію для медичного використання лідокаїну, особливо протипоказання.

Розчини цефтриаксону, що містять лідокаїн, ніколи не рекомендовано вводити внутрішньовенно.

Розчинники, що містять кальцій, зокрема розчин Рінгера або розчин Гартмана, не рекомендовано використовувати для розчинення цефтриаксону у флаконах або для подальшого розведення розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворитися преципітат. Преципітати кальцієвої солі цефтриаксону також можуть утворюватися при змішуванні цефтриаксону з кальційвмісними розчинами в одній інфузійній системі. Цефтриаксон не можна вводити одночасно з розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, зокрема з кальційвмісними розчинами для тривалих інфузій, такими як розчини для парентерального харчування, за допомогою Y-подібної системи. Однак решті пацієнтів, крім новонароджених, цефтриаксон та кальційвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, якщо між інфузіями ретельно промити систему сумісною рідиною. У дослідженнях іn vitro з використанням плазми пуповинної крові дорослих та новонароджених було показано, що новонародженим загрожує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Протипоказання», «Особливості використання», «Спосіб використання та дози», «Побічні реакції» та «Несумісність»).

Сумісне використання лікарського засобу з пероральними антикоагулянтами може посилювати ефект антагоніста вітаміну К та ризик кровотечі. Рекомендовано часто перевіряти міжнародне нормалізоване співвідношення та належним чином корегувати дозу антагоніста вітаміну К як під час, так і після терапії цефтриаксоном (див. розділ «Побічні реакції»).

Існують суперечливі дані щодо потенційного посилення токсичного впливу аміноглікозидів на нирки при їх застосуванні разом із цефалоспоринами. У таких випадках слід ретельно дотримуватися рекомендацій щодо моніторингу рівня аміноглікозидів (та функції нирок) у клінічній практиці.

У дослідженні in vitro при застосуванні хлорамфеніколу у комбінації з цефтриаксоном спостерігалися антагоністичні ефекти. Клінічна значущість цих даних невідома.

Не було зареєстровано випадків взаємодії між цефтриаксоном та кальційвмісними лікарськими засобами для перорального використання або взаємодії між цефтриаксоном для внутрішньом’язового введення та кальційвмісними лікарськими засобами (для внутрішньовенного або перорального використання).

У пацієнтів, які використовують цефтриаксон, можливі хибнопозитивні результати тесту Кумбса.

Цефтриаксон, як і інші антибіотики, може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію.

Подібним чином при визначенні глюкози у сечі за допомогою неферментних методів результати можуть бути хибнопозитивними. З цієї причини у період використання цефтриаксону слід визначати рівень глюкози у сечі за допомогою ферментних методів.

Порушень функції нирок не спостерігалося після супутнього використання великих доз цефтриаксону та потужних діуретиків (наприклад, фуросеміду).

Одночасне використання пробенециду не знижує виведення цефтриаксону.

Реакції гіперчутливості

Як і при застосуванні всіх бета-лактамних антибіотиків, повідомляли про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, іноді з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). Реакції гіперчутливості можуть також прогресувати до синдрому Коуніса, серйозної алергічної реакції, що може призвести до інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). У разі тяжких реакцій гіперчутливості використання цефтриаксону слід негайно припинити та вжити належних невідкладних заходів. Перед початком лікування слід встановити, чи є у пацієнта в анамнезі тяжкі реакції гіперчутливості до цефтриаксону, інших цефалоспоринів або до інших типів бета-лактамних засобів. Слід з обережністю використовувати цефтриаксон пацієнтам з наявністю в анамнезі нетяжкої гіперчутливості до інших бета-лактамних лікарських засобів.

При застосуванні цефтриаксону зареєстровані випадки таких тяжких побічних реакцій з боку шкіри як синдром Стівенса–Джонсона або синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз) та DRESS-синдром (медикамензні висипання з еозинофілією та системними проявами), які можуть становити загрозу життю або мати летальний наслідок, однак частота цих явищ невідома (див. розділ «Побічні реакції»).

Енцефалопатія

Повідомлялося про енцефалопатію при застосуванні цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів літнього віку з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб використання та дози») або розладами центральної нервової системи (ЦНС). Якщо підозрюється енцефалопатія, пов’язана із застосуванням цефтриаксону (наприклад, зниження рівня свідомості, зміна психічного стану, міоклонія, судоми), слід розглянути питання про припинення використання цефтриаксону.

Взаємодія з лікарськими засобами, що містять кальцій

Описані випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у легенях та нирках недоношених та доношених немовлят віком до 1 місяця з летальним наслідком. Щонайменше одному з цих пацієнтів цефтриаксон та кальцій вводили у різний час та через різні внутрішньовенні інфузійні системи. Згідно з наявними науковими даними, не зареєстровано підтверджених випадків утворення внутрішньосудинних преципітатів, крім як у новонароджених, яким вводили цефтриаксон та кальційвмісні розчини або будь-які інші кальційвмісні лікарські засоби. У дослідженнях іn vitro було показано, що новонародженим загрожує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону порівняно з пацієнтами інших вікових груп.

При застосуванні цефтриаксону пацієнтам будь-якого віку лікарський засіб не можна змішувати або вводити одночасно з будь-якими розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, навіть при використанні різних інфузійних систем або введенні лікарських засобів у різні інфузійні ділянки. Проте пацієнтам віком від 28 днів цефтриаксон та кальційвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, за умови введення лікарських засобів через різні інфузійні системи у різні ділянки тіла або заміни чи ретельного промивання інфузійної системи між введенням цих засобів фізіологічним сольовим розчином, щоб запобігти утворенню преципітату. Пацієнтам, які потребують постійних інфузій кальційвмісних розчинів для повного парентерального харчування (ППХ), лікар може призначити альтернативні антибактеріальні засоби, використання яких не пов’язане з подібним ризиком утворення преципітатів. Якщо використання цефтриаксону пацієнтам, які потребують постійного харчування, визнано необхідним, розчини для ППХ та цефтриаксон можна вводити одночасно, хоча і через різні інфузійні системи та у різні ділянки тіла. Також введення розчинів для ППХ можна призупинити на час інфузії цефтриаксону та промити інфузійні системи між введенням розчинів (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції» та «Несумісність»).

Діти

Безпека та ефективність використання цефтриаксону у дітей були встановлені для доз, описаних у розділі «Спосіб використання та дози». У дослідженнях було показано, що цефтриаксон, як деякі інші цефалоспорини, може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові.

Цефтриаксон протипоказаний недоношеним та доношеним новонародженим, яким загрожує ризик розвитку білірубінової енцефалопатії (див. розділ «Протипоказання»).

Імуноопосередкована гемолітична анемія

Випадки імуноопосередкованої гемолітичної анемії спостерігалися у пацієнтів, які отримували антибактеріальні засоби класу цефалоспоринів, зокрема цефтриаксон (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі випадки гемолітичної анемії, зокрема з летальним наслідком, були зареєстровані у період лікування цефтриаксоном як у дорослих, так і у дітей.

Якщо під час використання цефтриаксону у пацієнта виникає анемія, слід розглянути діагноз анемії, асоційованої із застосуванням цефалоспорину, та припинити використання цефтриаксону до встановлення етіології захворювання.

Довготривале лікування

При довготривалому лікуванні слід регулярно проводити розгорнутий аналіз крові.

Коліт/надмірний ріст нечутливих мікроорганізмів

Випадки коліту та псевдомембранозного коліту, асоційованих із застосуванням антибактеріальних засобів, були зареєстровані на тлі використання майже всіх антибактеріальних засобів, зокрема цефтриаксону. Тяжкість цих захворювань може коливатися від легкої до такої, що загрожує життю. Тому важливо враховувати можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після використання цефтриаксону виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід обміркувати припинення терапії цефтриаксоном та використання відповідних засобів проти Clostridium difficile. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, використовувати не рекомендовано.

Як і при застосуванні інших антибактеріальних засобів, можуть бути суперінфекції, спричинені нечутливими до лікарського засобу мікроорганізмами.

Тяжка ниркова та печінкова недостатність

У разі тяжкої ниркової та печінкової недостатності рекомендований ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності використання лікарського засобу (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Вплив на результати серологічних досліджень

При застосуванні цефтриаксону тест Кумбса може давати хибнопозитивні результати. Також цефтриаксон може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на наявність галактоземії (див. розділ «Побічні реакції»).

При визначенні глюкози у сечі неферментними методами можуть бути отримані хибно-позитивні результати. Протягом використання цефтриаксону рівень глюкози у сечі слід визначати за допомогою ферментних методів аналізу (див. розділ «Побічні реакції»).

Використання цефтриаксону може помилково знижувати показники глюкози в крові, отримані в деяких системах контролю рівня глюкози у крові. Потрібно обов’язково звернутися до інструкцій щодо використання для кожної системи. За потреби потрібно використовувати альтернативні методи тестування.

Натрій

1 грам лікарського засобу містить 3,6 ммоль натрію. Це слід взяти до уваги пацієнтам, які дотримуються дієти із контрольованим вмістом натрію.

Спектр антибактеріальної активності

Цефтриаксон має обмежений спектр антибактеріальної активності і може бути непридатним для використання як монотерапії при лікуванні певних типів інфекцій, крім випадків, коли збудник вже підтверджений (див. розділ «Спосіб використання та дози»). У разі полімікробних інфекцій, коли серед підозрюваних збудників є резистентні до цефтриаксону мікроорганізми, слід розглянути використання додаткових антибіотиків.

Використання лідокаїну

Якщо використовувати розчин лідокаїну як розчинник, цефтриаксон можна вводити лише внутрішньом’язово. Перед введенням лікарського засобу слід обов’язково врахувати протипоказання до використання лідокаїну, застереження та іншу відповідну інформацію, наведену в інструкції для медичного використання лідокаїну (див. розділ «Протипоказання»). Розчин лідокаїну у жодному разі не можна вводити внутрішньовенно.

Жовчокам’яна хвороба

У разі наявності на сонограмі тіней слід зважити на можливість утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону. Затінення, що помилково вважалися жовчними каменями, спостерігалися на сонограмах жовчного міхура, і частота їх виникнення зростала при застосуванні цефтриаксону у дозі 1 г/добу та вище. Особливої з обережністюсті слід дотримуватися при застосуванні лікарського засобу дітям. Такі преципітати зникають після припинення терапії цефтриаксоном. У рідкісних випадках утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону супроводжувалося симптоматикою. При наявності симптомів рекомендовано консервативне нехірургічне лікування, і лікар має прийняти рішення про припинення використання лікарського засобу, спираючись на оцінку користі/ризику у кожному конкретному разі (див. розділ «Побічні реакції»).

Жовчний стаз

Випадки панкреатиту, можливо, спричинені непрохідністю жовчних шляхів, були зареєстровані у пацієнтів, які отримували цефтриаксон (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість із таких пацієнтів мали фактори ризику розвитку холестазу та утворення біліарного сладжу, зокрема попередня інтенсивна терапія, тяжка хвороба та повне парентеральне харчування. Не можна виключати, що ініціюючим або додатковим фактором розвитку цього порушення може бути утворення у жовчних шляхах преципітатів унаслідок використання цефтриаксону.

Нирковокам’яна хвороба

Зареєстровані випадки утворення ниркових каменів, що зникали після припинення використання цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»). У разі наявності симптомів слід зробити ультразвукове обстеження. Рішення щодо використання лікарського засобу пацієнтам із наявністю в анамнезі ниркових каменів або гіперкальціурії приймає лікар, спираючись на оцінку користі/ризику у кожному конкретному разі.

Реакція Яриша–Герксгеймера

У деяких пацієнтів з інфекціями, спричиненими спірохетами, може розвинутися реакція Яриша–Герксгеймера невдовзі після початку лікування цефтриаксоном. Реакція Яриша–Герксгеймера є зазвичай самообмежувальним станом або ж може потребувати симптоматичного лікування. Якщо розвинулася така реакція, лікування антибіотиком припиняти не рекомендовано.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Цефтриаксон проникає через плацентарний бар’єр. Дані щодо використання цефтриаксону вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не свідчать про безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на ембріон/плід, пери- та постнатальний розвиток (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). У період вагітності, зокрема у І триместрі, цефтриаксон можна використовувати, лише якщо користь перевищує ризик.

Період годування груддю

Цефтриаксон проникає у грудне молоко у низьких концентраціях, але при застосуванні лікарського засобу у терапевтичних дозах не очікується жодного впливу на немовлят. Проте не можна виключати ризик розвитку діареї та грибкової інфекції слизових оболонок. Слід враховувати можливість сенсибілізації. Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від використання цефтриаксону з урахуванням користі від грудного годування для дитини та користі від терапії для жінки.

Фертильність

У дослідженнях репродуктивної функції не було виявлено ознак небажаного впливу на чоловічу або жіночу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування цефтриаксоном можуть виникнути небажані ефекти (наприклад, запаморочення), які можуть вплинути на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти мають бути обережними під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Дозування

Доза лікарського засобу залежить від тяжкості, чутливості, локалізації та типу інфекції, а також від віку і функції печінки та нирок пацієнта.

Нижче наведені рекомендовані дози для певних показань. В особливо тяжких випадках потрібно використовувати найвищу дозу із рекомендованого діапазону.

Дорослі та діти віком від 12 років (≥ 50 кг)

* При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про використання найвищої дози із рекомендованого діапазону.

** У разі використання доз, що перевищують 2 г на добу, слід розглянути питання про введення лікарського засобу 2 рази на добу (з 12-годинним інтервалом).

Показання у дорослих і дітей віком від 12 років (≥50 кг), що потребують особливих схем дозування.

Гострий середній отит

Може бути застосована одноразова внутрішньом’язова доза 1–2 г цефтриаксону.

Деякі дані свідчать, що у разі, коли стан пацієнта тяжкий або попередня терапія була неефективною, цефтриаксон може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 1–2 г на добу протягом 3 днів.

Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання

2 г одноразово перед операцією.

Гонорея

500 мг одноразово внутрішньом’язово.

Сифіліс

Рекомендована доза – 500 мг – 1 г 1 раз на добу зі збільшенням дози до 2 г 1 раз на добу при нейросифілісі протягом 10–14 днів. Рекомендації щодо дозування при сифілісі, включаючи нейросифіліс, базуються на обмежених даних. Слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.

Дисемінований бореліоз Лайма [ранній (ІІ стадія) і пізній (ІІІ стадія)]

По 2 г 1 раз на добу протягом 14–21 дня. Рекомендована тривалість лікування варіює, слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.

Діти

Новонароджені, немовлята та діти віком від 15 днів до 12 років (<50 кг)

Дітям з масою тіла від 50 кг потрібно використовувати звичайні дози для дорослих.

* При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про використання найвищої дози із рекомендованого діапазону.

** У разі використання доз, що перевищують 2 г на добу, слід розглянути питання про введення лікарського засобу 2 рази на добу (з 12-годинним інтервалом).

Показання у новонароджених, немовлят та дітей віком від 15 днів до 12 років (< 50 кг), що потребують особливих схем дозування

Гострий середній отит

Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція цефтриаксону у дозі 50 мг/кг. Деякі дані свідчать, що у разі, коли стан дитини тяжкий або попередня терапія була неефективною, цефтриаксон може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 50 мг/кг на добу протягом 3 днів.

Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання

50–80 мг/кг одноразово перед операцією.

Сифіліс

Рекомендована доза – 75–100 мг/кг (максимально 4 г) 1 раз на добу протягом 10–14 днів. Рекомендації щодо дозування при сифілісі, включаючи нейросифіліс, базуються на дуже обмежених даних. Слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.

Дисемінований бореліоз Лайма [ранній (ІІ стадія) і пізній (ІІІ стадія)]

50–80 мг/кг 1 раз на добу протягом 14–21 дня. Рекомендована тривалість лікування варіює, слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.

Новонароджені віком 0–14 днів

Цефтриаксон протипоказаний для використання недоношеним новонародженим віком до 41 тижня з урахуванням внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + календарний вік).

* При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про використання найвищої дози із рекомендованого діапазону.

Не рекомендовано перевищувати максимальну добову дозу 50 мг/кг.

Показання у новонароджених віком 0–14 днів, які потребують особливих схем дозування

Гострий середній отит

Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція цефтриаксону в дозі 50 мг/кг.

Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання

20–50 мг/кг одноразово перед операцією.

Сифіліс

Рекомендована доза – 50 мг/кг 1 раз на добу протягом 10–14 днів. Рекомендації щодо дозування при сифілісі, включаючи нейросифіліс, базуються на дуже обмежених даних. Слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.

Тривалість лікування

Тривалість лікування залежить від перебігу хвороби. Враховуючи загальні рекомендації щодо антибіотикотерапії, використання цефтриаксону слід продовжувати протягом 48–72 годин після зникнення гарячки або підтвердження досягнення ерадикації бактеріальної інфекції.

Пацієнти літнього віку

За умови задовільної функції нирок і печінки корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Наявні дані свідчать про відсутність потрібності коригувати дозу для пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю в тому разі, якщо функція нирок не порушена.

Немає даних досліджень щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для пацієнтів із порушеннями функції нирок немає потрібності знижувати дозу цефтриаксону в тому разі, якщо функція нирок не порушена. Лише в разі ниркової недостатності в передтермінальній стадії (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) добова доза цефтриаксону не має перевищувати 2 г.

Якщо пацієнт знаходиться на діалізі, немає потреби в додатковому введенні лікарського засобу після діалізу. Цефтриаксон не видаляється з організму шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Рекомендовано ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності лікарського засобу.

Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки і нирок

При одночасному тяжкому порушенні функції нирок та печінки рекомендовано ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності лікарського засобу.

Спосіб приготування та введення

Внутрішньом’язове введення

Для внутрішньом’язового введення 1 г цефтриаксону розчиняють у 3,5 мл 1 % розчину лідокаїну гідрохлориду. Отриманий розчин слід ввести шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Дози, що перевищують 1 г, слід розділити та вводити у більш ніж одну ділянку.

Об’єм рідини, що витісняє 1 г цефтриаксону, становить 0,71 мл води для ін’єкцій та 1 % розчину лідокаїну гідрохлориду. При додаванні 10 мл води для ін’єкцій кінцева концентрація розчину становить 93,37 мг/мл. При додаванні 3,5 мл 1 % розчину лідокаїну гідрохлориду кінцева концентрація розчину становить 237,53 мг/мл.

У разі використання лідокаїну як розчинника отриманий розчин ніколи не рекомендовано вводити внутрішньовенно (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендовано ознайомитися з інструкцією для медичного використання лідокаїну.

Внутрішньовенне введення

Концентрації для внутрішньовенної ін’єкції – 100 мг/мл, концентрації для внутрішньовенної інфузії – 50 мг/мл (для додаткової інформації див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Приготування розчинів для ін’єкцій та інфузій

Рекомендовано використовувати свіжоприготований розчин.

Цефтриаксон не рекомендовано змішувати в одному шприці з будь-яким лікарським засобом, окрім 1 % розчину лідокаїну гідрохлориду (лише для внутрішньом’язових ін’єкцій).

Для внутрішньовенного введення 1 г цефтриаксону розчиняють у 10 мл води для ін’єкцій.

Цефтриаксон можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин (шлях, якому віддається перевага) або шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції тривалістю більше 5 хвилин. Внутрішньовенне переривчасте введення слід здійснювати протягом 5 хвилин, переважно у великі вени. Внутрішньовенні дози по 50 мг/кг або більше слід вводити шляхом інфузії немовлятам і дітям віком до 12 років. Новонародженим внутрішньовенні дози слід вводити протягом 60 хвилин з метою зменшення потенційного ризику білірубінової енцефалопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості використання»). Питання про внутрішньом’язове введення слід розглядати, коли внутрішньовенний шлях введення неможливий або менш прийнятний для пацієнта. Дози, що перевищують 2 г, слід вводити внутрішньовенно.

Цефтриаксон протипоказаний новонародженим (≤ 28 днів), якщо їм потрібне (або очікується, що буде потрібне) лікування кальційвмісними внутрішньовенними розчинами, включаючи інфузійні розчини, які містять кальцій, зокрема парентеральне харчування, у зв’язку з ризиком утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону (див. розділ «Протипоказання»).

Не можна використовувати розчинники, які містять кальцій, зокрема розчин Рінгера або розчин Гартмана, для розчинення цефтриаксону у флаконах або для подальшого розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворитися преципітат. Виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону також може відбуватися при змішуванні цефтриаксону з розчинами, які містять кальцій, в одній інфузійній системі для внутрішньовенного введення. Тому не можна змішувати або одночасно вводити цефтриаксон з розчинами, які містять кальцій (див. розділи «Протипоказання», «Особливості використання» та «Несумісність»).

З метою передопераційної профілактики інфекцій у місці хірургічного втручання цефтриаксон слід вводити за 30–90 хвилин до хірургічного втручання.

Після розчинення термін придатності розчину становить не більше 24 годин при температурі 2‑8 °C або не більше 6 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору розчинений лікарський засіб потрібно використовувати негайно. Якщо його не використали негайно, відповідальність за дотримання часу та умов зберігання несе користувач, також не рекомендовано перевищувати терміни, зазначені вище, задля зберігання хімічної та фізичної стійкості під час використання.

Діти.

Лікарський засіб використовувати дітям згідно з дозуванням, вказаним у розділі «Спосіб використання та дози».

При передозуванні можуть проявлятися симптоми нудоти, блювання та діареї. Концентрація цефтриаксону не може бути знижена гемодіалізом або перитонеальним діалізом. Специфічного антидоту немає. Лікування передозування повинно бути симптоматичним.

Побічними реакціями, що найчастіше спостерігалися при застосуванні цефтриаксону, є еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія, діарея, висипання та підвищення рівня печінкових ферментів.

Частоту виникнення побічних реакцій на цефтриаксон визначали за даними клінічних досліджень.

За частотою реакції класифіковані таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: нечасто – грибкові інфекції статевих органів; рідко – псевдомембранозний коліт*; частота невідома – суперінфекції*.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія; нечасто – гранулоцитопенія, анемія, розлади коагуляції; частота невідома – гемолітична анемія*, агранулоцитоз.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілактичний шок, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, реакції гіперчутливості*, реакція Яриша–Герксгеймера*.

З боку нервової системи: нечасто – головний біль, запаморочення; рідко – енцефалопатія; частота невідома – судоми.

З боку органів слуху і рівноваги: частота невідома – вертиго.

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння: рідко – бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея*, рідкі випорожнення; нечасто – нудота, блювання; частота невідома – панкреатит*, стоматит, глосит.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня печінкових ферментів; частота невідома – преципітати у жовчному міхурі; частота невідома – гепатит¹, холестатичний гепатит^1,2, ядерна жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – висипання; нечасто – свербіж; рідко – кропив’янка; частота невідома – синдром Стівенса–Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз* (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRЕSS-синдром)*.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідко – гематурія, глюкозурія; частота невідома – олігурія, утворення преципітатів у нирках (оборотні).

З боку серця: частота невідома – синдром Коуніса.

Загальні розлади та реакції у місці введення лікарського засобу: нечасто – флебіт, біль у місці інʼєкції, пропасниця; рідко – набряк, озноб.

Дані лабораторних аналізів: нечасто – підвищення рівня креатиніну у крові; частота невідома – хибнопозитивні результати тесту Кумбса*, хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію*, хибнопозитивні результати неферментних методів визначення глюкози*.

* Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

¹ Зазвичай має оборотний характер при припиненні прийому цефтриаксону.

^1,2 Див. розділ «Особливості використання».

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії

Випадки діареї після використання цефтриаксону можуть бути пов’язані із Clostridium difficile. Слід призначити відповідну кількість рідини та електролітів (див. розділ «Особливості використання»).

Преципітати кальцієвої солі цефтриаксону

Рідкісні випадки тяжких небажаних реакцій, іноді з летальним наслідком, зареєстровані у недоношених та доношених новонароджених (віком <28 днів), яким внутрішньовенно вводили цефтриаксон та лікарські засоби кальцію. При аутопсії у легенях та нирках були виявлені преципітати кальцієвої солі цефтриаксону. Високий ризик утворення преципітатів у новонароджених є наслідком малого об’єму крові та довшого, ніж у дорослих, періоду напіввиведення цефтриаксону (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості використання»).

Зареєстровані випадки утворення преципітатів у нирках, переважно у дітей віком від 3 років, які отримували великі добові дози лікарського засобу (наприклад, ≥80 мг/кг/добу або загальні дози понад 10 грамів), а також мали додаткові фактори ризику (наприклад, обмежене споживання рідини, постільний режим). Утворення преципітатів може супроводжуватися симптомами або може бути безсимптомним та може призвести до обструкції сечоводу та виникнення гострої ниркової недостатності, що зазвичай є оборотним після припинення використання цефтриаксону (див. розділ «Особливості використання»).

Зареєстровані випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у жовчному міхурі, переважно у пацієнтів, яким лікарський засіб вводили у дозах, вищих за стандартну рекомендовану дозу. У дітей, за даними проспективних досліджень, частота утворення преципітатів при внутрішньовенному введенні лікарського засобу була різною (у деяких дослідженнях – понад 30 %). При повільному введенні лікарського засобу (протягом 20–30 хвилин) частота утворення преципітатів нижча. В такому разі утворення преципітатів зазвичай не супроводжується симптомами, але у рідкісних випадках виникали такі клінічні симптоми як біль, нудота і блювання. У таких випадках рекомендовано симптоматичне лікування. Після припинення використання цефтриаксону преципітати зазвичай зникають (див. розділ «Особливості використання»).

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

На підставі літературних даних цефтриаксон не сумісний з амсакрином, ванкоміцином, флуконазолом та аміноглікозидами.

Розчини, що містять цефтриаксон, не рекомендовано змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені у розділі «Спосіб використання та дози», та не додавати один до одного. Зокрема, розчини, що містять кальцій (наприклад, розчин Рінгера, розчин Гартмана), не рекомендовано використовувати для розчинення цефтриаксону у флаконі або для подальшого розведення розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворюватися осад. Цефтриаксон не рекомендовано змішувати або вводити одночасно з розчинами, що містять кальцій, включаючи загальне парентеральне харчування (див. розділи «Протипоказання», «Особливості використання», «Спосіб використання та дози» та «Побічні реакції»).

У разі призначення лікування комбінацією іншого антибіотика з цефтриаксоном введення не повинно відбуватися в одному шприці або в тому ж розчині для інфузій.

Цей лікарський засіб не рекомендовано змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб використання та дози».

По 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Манкайнд Фарма Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Кішанпура, П.О. Джамнівала, Техсіл, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур 173025, Хімачал Прадеш, Індія.