Ефез таблетки, в/плів. обол. по 50 мг №30 (10х3)

діюча речовина: еплеренон;

1 таблетка має у складі 25 мг або 50 мг еплеренону;

додаткові компоненти: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат, опадрай^® ІІ 33G270003 жовто-коричневий.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двовипуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, жовтувато-коричневого кольору.

Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.

Фармакодинамічні ефекти. Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну у плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну у плазмі крові та рівнів альдостерону у крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.

У ході досліджень діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) додавання еплеренону до стандартної схеми терапія призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного піддослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону у хворих із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) терапія еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції.

Еплеренон вивчали у ході дослідження EPHESUS. Це було подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 3 роки, в якому брало участь 6632 суб’єкти з гострим інфарктом міокарда, дисфункцією лівого шлуночка (оцінювалося за фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності. Через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда (медіана становила 7 днів) суб’єкти додатково до стандартного терапія отримували еплеренон або плацебо у початковій дозі 25 мг 1 раз на добу. У подальшому дозу поступово (впродовж 4 тижнів) підвищували до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові був нижчим за 5 ммоль/л. Протягом дослідження суб’єкти отримували стандартне терапія, що включало ацетилсаліцилову кислоту (92 %), інгібітори АПФ (90 %), β-блокатори (83 %), нітрати (72 %), петльові діуретики (66 %) або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (60 %).

Первинними кінцевими точками у дослідженні EPHESUS були загальна летальність та комбінована кінцева точка (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). 14,4 % суб’єктів із групи еплеренону та 16,7 % суб’єктів із групи плацебо померли (з будь-яких причин), а 26,7 % суб’єктів із групи еплеренону та 30 % суб’єктів із групи плацебо досягли відповідності критеріям комбінованої кінцевої точки (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). Таким чином, у ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,75–0,96; p=0,008) порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13 % (ВР 0,87; 95 % ДІ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютне зниження ризику становило 2,3 % для такої кінцевої точки як загальна летальність, та 3,3 % – для такої кінцевої точки, як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, в першу чергу, була продемонстрована при призначенні терапія пацієнтам віком до 75 років. Користь від терапія суб’єктів віком від 75 років вивчена недостатньо. Поліпшення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки суб’єктів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4 % у групі еплеренону та 2 % у групі плацебо (p < 0,001). Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5 % у групі еплеренону та 1,5 % у групі плацебо (p < 0,001).

У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.

У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам із серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного терапія, на клінічні результати суб’єктів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA).

У дослідженні брали участь суб’єкти віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка становила ≤ 30 % або ≤ 35 % за умови QRS більш ніж 130 мілісекунд та які за 6 місяців, що передували дослідженню, були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи або у яких рівень натрійуретичного пептиду типу В (НПБ) у плазмі крові становив щонайменше 250 пг/мл або рівень N-термінального про-НПБ у плазмі крові становив щонайменше 500 пг/мл у чоловіків (750 пг/мл у жінок). Початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на добу. Через 4 тижні дозу підвищували до 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові не досягав 5 ммоль/л. Або ж, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дорівнювала 30–49 мл/хв/1,73 м², початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на 2 дні та надалі підвищувалася до 25 мг 1 раз на добу.

Загалом рандомізацію (у подвійно сліпому режимі) пройшло 2737 суб’єктів, яким було призначено еплеренон або плацебо на тлі базового терапія сечогінними лікарський засібами (85 %), інгібіторами АПФ (78 %), блокаторами ангіотензинових рецепторів ІІ типу (19 %), β- блокаторами (87 %), антитромботичними лікарський засібами (88 %), засобами для зниження рівня ліпідів (63 %) та глікозидами наперстянки (27 %). Середній рівень фракції викиду лівого шлуночка становив ~26 %, а середня тривалість комплексу QRS дорівнювала ~122 мс. Більшість суб’єктів (83,4 %) у попередні 6 місяців до рандомізації були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи, причому приблизно половина з цих суб’єктів – внаслідок серцевої недостатності. Приблизно 20 % суб’єктів мали встановлені імплантовані дефібрилятори або перебували на серцевій ресинхронізуючій терапії.

Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку з серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 суб’єктів (18,3 %) з групи еплеренону та у 356 суб’єктів (25,9 %) з групи плацебо (ВР 0,63; 95 % ДІ 0,54–0,74, р < 0,001). Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах.

Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5 %) з групи еплеренону та у 213 суб’єктів (15,5 %) з групи плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,62–0,93, р=0,008). Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 суб’єктів (10,8 %) з групи еплеренону та у 185 суб’єктів (13,5 %) з групи плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,61-0,93, р=0,01).

Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 суб’єктів (11,8 %) з групи еплеренону та у 96 суб’єктів (7,2 %) з групи плацебо (p < 0,001). Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9 % у групі еплеренону та 48,4 % у групі плацебо, p < 0,0001).

Діти. Використання еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.

У 10-тижневому дослідженні за участю дітей із гіпертензією (віком 4–16 років, n=304), використання еплеренону в дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Використання еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не вивчали, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність еплеренону після використання дози 100 мг перорально становить 69 %.

Максимальна концентрація лікарського засобу у плазмі крові досягається приблизно через 1,5–2 години. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку терапія. Їжа не впливає на абсорбцію лікарського засобу.

Розподіл. Еплеренон зв’язується з білками плазми крові приблизно на 50 % та головним чином зв’язується з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.

Біотрансформація. Метаболізм еплеренону переважно здійснюється за рахунок ферменту CYP3A4. У плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.

Виведення. Менш ніж 5 % дози еплеренону виводиться з сечею і калом у вигляді незміненого лікарський засібу. Після перорального прийому разової дози радіоактивно міченого лікарський засібу приблизно 32 % дози було виведено з організму з калом та приблизно 67 % було виділено з сечею. Період напіввиведення еплеренону становить близько 3–6 годин. Уявний кліренс з плазми дорівнює приблизно 10 л/год.

Використання у специфічних популяціях.

Вік, стать та раса. Дослідження фармакокінетики еплеренону при застосуванні у дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій суб’єктів як пацієнти літнього віку (від 65 років), пацієнти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти негроїдної раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у хворих залежно від статі не було. У суб’єктів літнього віку у рівноважному стані спостерігали підвищення рівнів C_max (22 %) та AUC (45 %) порівняно з молодшими пацієнтами (18–45 років). У суб’єктів негроїдної раси у рівноважному стані C_max була нижчою на 19 %, а AUC – на 26 % нижча (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Діти. За допомогою популяційної фармакокінетичної моделі для концентрацій еплеренону відповідно до 2 досліджень з участю 51 пацієнта віком 4–16 років було встановлено, що маса тіла пацієнта має статистично значущий вплив на об’єм розподілу еплеренону, але не на його виведення. Передбачається, що об’єм розподілу еплеренону та пікова експозиція у дітей із більшою масою тіла будуть подібні до таких, що спостерігаються у дорослих з подібною масою тіла. У хворих із масою тіла 45 кг об’єм розподілу є приблизно на 40 % нижчим і передбачається, що пікова експозиція буде вищою, ніж така, що зазвичай спостерігається у дорослих. Дітям застосовували початкову дозу еплеренону 25 мг 1 раз на добу; після 2 тижнів дозу було збільшено до 25 мг 2 рази на добу, а в разі клінічної потрібності – до 50 мг 2 рази на добу. При застосуванні таких доз найвищі концентрації еплеренону у дітей не були значно вищі порівняно з такими, що спостерігалися у дорослих при застосуванні початкової дози 50 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику еплеренону оцінювали у хворих з різними ступенями розлади ниркової функції та у хворих, які знаходилися на гемодіалізі. У хворих із тяжкою формою ниркової недостатності AUC та C_max у рівноважному стані були підвищені на 38 % та 24 % відповідно порівняно з контрольною групою. У хворих, які знаходилися на гемодіалізі, ці показники були знижені на 26 % та 3 % відповідно порівняно з контрольною групою хворих. Кореляції між кліренсом еплеренону з плазми крові та кліренсом креатиніну виявлено не було. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості використання»).

Печінкова недостатність. Фармакокінетику еплеренону в дозі 400 мг досліджували у хворих із помірними ураженнями печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) та порівнювали результати з результатами, отриманими у хворих без розлади функції печінки. C_max та AUC еплеренону у рівноважному стані були підвищені на 3,6 % та 42 % відповідно (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Оскільки досліджень використання еплеренону для терапія хворих із тяжкими розладими функцій печінки не проводили, призначення еплеренону таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Коли не застосовують»).

Серцева недостатність. У хворих із серцевою недостатністю (класи II–IV за класифікацією NYHA) проводили дослідження фармакокінетики еплеренону, що застосовувався у дозі 50 мг. Значення C_max та AUC у рівноважному стані у хворих із серцевою недостатністю були на 38 % та 30 % відповідно вищими, ніж у здорових добровольців відповідного віку, маси тіла та статі. Відповідно до цих результатів, популяційний аналіз фармакокінетики еплеренону, проведений у підгрупі хворих з дослідження EPHESUS, свідчить, що кліренс еплеренону у хворих із серцевою недостатністю не відрізняється від кліренсу цього лікарський засібу у здорових добровольців літнього віку.

‒ Доповнення до стандартного терапія із використанням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних хворих із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.

‒ Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих хворих із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».
• Пацієнтам із рівнем калію в сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку терапія.
• Пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²).
• Пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю).
• Пацієнтам, які застосовують калійзберігаючі діуретики або потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне використання еплеренону у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.

Фармакодинамічні взаємодії.

Калійзберігаючі сечогінні лікарський засіби та калійвмісні добавки. Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі сечогінні лікарський засіби та калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Коли не застосовують»). Під впливом калійзберігаючих сечогінних лікарський засібів також може посилюватися дія гіпотензивних лікарський засібів та інших сечогінних засобів.

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину. При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Рекомендується здійснювати ретельний контроль за рівнем калію в сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у хворих із ризиком розлади ниркових функцій, наприклад у хворих літнього віку. Еплеренон не слід використовувати одночасно у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Літій. Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом із тим у хворих, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та сечогінними лікарський засібами, було описано випадки токсичної дії літію (див. розділ «Особливості використання»). Слід уникати одночасного використання еплеренону та лікарський засібів літію. Якщо немає можливості уникнути використання цієї комбінації, потрібно контролювати рівень літію у плазмі крові (див. розділ «Особливості використання»).

Циклоспорин, такролімус. Циклоспорин та такролімус можуть спричинити розлади функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного використання еплеренону та циклоспорину або такролімусу. За умови потрібності призначення циклоспорину та такролімусу в ході терапія еплереноном рекомендується уважно контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Гостра ниркова недостатність може виникати у хворих групи ризику (осіб літнього віку, осіб зі зневодненням, тих, хто застосовує діуретики, осіб із розладим функції нирок) через зниження клубочкової фільтрації (пригнічення судинорозширювальних простагландинів НПЗЗ). Цей вплив, як правило, оборотний. Крім того, ймовірне зниження антигіпертензивного ефекту. Слід провести гідратацію пацієнта та контролювати функцію нирок на початку терапія та регулярно у період комбінованої терапії (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Особливості використання»).

Триметоприм. Одночасне призначення триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію в сироватці крові та показники функції нирок, особливо у хворих літнього віку та хворих із розладим функцій нирок.

α₁-блокатори (наприклад, празозин, альфузозин). При комбінуванні α₁-блокаторів та еплеренону є ймовірність посилення гіпотензивної дії та/або розвитку ортостатичної гіпотензії. У ході одночасного використання α₁-блокаторів слід контролювати клінічний стан хворих щодо ортостатичної гіпотензії.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен. Одночасне використання цих медикаментів та еплеренону потенційно може посилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикоїди, тетракозактид. При одночасному призначенні цих медикаментів та еплеренону є ймовірність послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ 4–30 %). Слід обережно призначати дигоксин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин. Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій з варфарином описано не було. Слід обережно призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4. Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазоламом та цизапридом) не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих засобів та еплеренону.

Інгібітори CYP3A4.

Потужні інгібітори CYP3A4. При одночасному застосуванні еплеренону та засобів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітору CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) AUC еплеренону збільшувалася на 441 % (див. розділ «Коли не застосовують»). Одночасне використання еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазодону) протипоказане (див. розділ «Коли не застосовують»).

Слабкі та помірні інгібітори CYP3A4. Використання одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом або флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій із підвищенням рівнів AUC на 98–187 %. Тому при одночасному застосуванні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг на добу (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Індуктори CYP3A4. Одночасне використання еплеренону та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30 %. Використання потужніших індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин) може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендується використовувати одночасно з цим лікарським засобом потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (див. розділ «Особливості використання»).

Антациди. З огляду на результати клінічного фармакокінетичного дослідження, при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних лікарський засібів не очікується виражених взаємодій.

Гіперкаліємія. У ході терапія еплереноном відповідно до його механізму дії можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх хворих на початку терапія та у ході зміни дози лікарського засобу слід контролювати рівні калію в сироватці крові. У подальшому рекомендується проводити періодичний контроль, особливо у хворих, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб використання та дози») та діабетом). Після початку терапія еплереноном не рекомендується використовувати калійвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додаткове призначення гідрохлоротіазиду в ході терапія еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію в сироватці крові.

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Еплеренон не слід використовувати одночасно у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Коли не застосовують» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади функції нирок. У хворих із розладими функції нирок (зокрема з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного з участю хворих із діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені, у цій малій групі хворих спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Відповідно, терапія таких хворих слід проводити обережно. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Розлади функції печінки. У хворих із легкими та помірними розладими функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда–П’ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів. Використання еплеренону для терапія хворих із тяжкими розладими функцій нирок не вивчали, тому еплеренон протипоказаний до використання таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Коли не застосовують»).

Індуктори CYP3A4. Одночасне використання еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Використання літію, циклоспорину, такролімусу слід уникати у період терапія еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фертильність. Інформації щодо впливу на фертильність людини немає.

Важлива інформація про додаткові компоненти.

Цей лікарський засіб має у складі лактозу, тому його не слід використовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, повна недостатність лактази та мальабсорбція глюкози-галактози.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність. Адекватних даних стосовно використання еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід обережно.

Годування груддю. Невідомо, чи еплеренон проникає у грудне молоко людини після перорального використання. Водночас дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток потомства, що зазнало впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, не досліджений, слід вирішити, припиняти лактації чи припиняти використання лікарського засобу, враховуючи важливість терапії для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або розлади когнітивних функцій, але у ході керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до уваги ймовірність розвитку запаморочення у зв’язку з терапіям лікарський засібом.

Дорослі.

Для індивідуального підбору дозування лікарського засобу є дози 25 мг та 50 мг. Максимальна добова доза лікарського засобу становить 50 мг.

Еплеренон можна використовувати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда. Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Терапія слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю, що наведена нижче).

Терапія еплереноном зазвичай слід розпочинати через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти з серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA. Терапія хворих із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю нижче та розділ «Особливості використання»).

Пацієнтам, у яких рівень калію в сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати терапія еплереноном (див. розділ «Коли не застосовують»).

Рівень калію в сироватці крові слід визначати до початку терапія еплереноном, у ході першого тижня терапія та через місяць після початку терапія або корекції дози. За умови потрібності слід надалі періодично визначати рівень калію в сироватці крові впродовж терапія.

Після початку терапія дозу лікарський засібу слід коригувати з урахуванням концентрації калію в сироватці крові, як вказано у таблиці далі.

Корекція дози після початку терапія

Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення терапія ймовірне у дозі 25 мг 1 раз на 2 дні після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.

Пацієнти літнього віку. Для хворих літнього віку немає потреби у корекції початкової дози лікарського засобу. У зв’язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у хворих літнього віку підвищується. Ризик може додатково збільшуватись за умови наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції лікарського засобу, зокрема розлади функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендується проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції нирок. Пацієнти з легким розладим функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендується проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та коригувати дозу лікарського засобу відповідно до таблиці вище.

Пацієнтам із розладими функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) слід починати терапія з дози 25 мг 1 раз на 2 дні та коригувати дозу лікарського засобу залежно від концентрації калію (див. таблицю вище). Рекомендується проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Досвід використання лікарського засобу пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для терапія таких хворих еплеренон слід використовувати обережно. Використання доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв не досліджували.

Еплеренон протипоказаний пацієнтам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Коли не застосовують»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.

Розлади функцій печінки. Пацієнти з легким або помірним розладим функції печінки не потребують корекції початкової дози. Внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії хворих та особливо пацієнтам літнього віку рекомендується проводити частий та регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Комбіноване використання. За умови одночасного використання зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад аміодароном, дилтіаземом та верапамілом) можна починати терапія еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза лікарського засобу не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність використання еплеренону дітям не встановлена. Наявна на даний час інформація наведена у розділі «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

Повідомлень про небажані реакції, пов’язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найімовірнішими проявами передозування лікарським засобом у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв’язується з активованим вугіллям. За умови розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче терапія. При розвитку гіперкаліємії слід починати терапія згідно зі стандартами.

У ході двох досліджень (EPHESUS і EMPHASIS-HF) було продемонстровано, що загальна частота розвитку побічних реакцій при застосуванні еплеренону та плацебо була однаковою.

Нижче наведено небажані реакції, які, можливо, пов’язані із використанням еплеренону та які виникали у ході терапія частіше, ніж у ході використання плацебо, або серйозні небажані реакції, що виникали у ході терапія частіше, ніж у ході використання плацебо, або які були описані у ході постмаркетингового спостереження.

Небажані реакції класифіковано за системами органів та за абсолютною частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити, базуючись на наявній інформації).

Інфекції та інвазії: нечасто – пієлонефрит, інфекції, фарингіт.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, запор, блювання; нечасто – здуття живота.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто – холецистит.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – розлади функції нирок (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку ендокринної системи: нечасто – гіпотиреоз.

З боку обміну речовин, метаболізму: часто – гіперкаліємія (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»), гіперхолестеринемія; нечасто – гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи: часто – синкопе, запаморочення, головний біль; нечасто – гіпестезія.

З боку психіки: часто – безсоння.

З боку серцево-судинної системи: часто – лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь, гіпотензія; нечасто – тахікардія, тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – еозинофілія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, свербіж; нечасто – ангіоневротичний набряк, гіпергідроз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – м’язові спазми, біль у спині;

нечасто – біль у кістково-м’язовій системі.

З боку резасібивної системи та функції молочних залоз: нечасто – гінекомастія.

Загальні розлади: часто – астенія; нечасто – нездужання.

Лабораторні показники: часто – підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну; нечасто – зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

У ході дослідження EPHESUS у групі хворих віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно більшу кількість випадків інсульту. Водночас статистично достовірної різниці у частоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у хворих віком ≥ 75 років становила 9 у групі терапія еплереноном та 8 у групі плацебо.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам потрібно повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

1,5 року.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в пачці.

За рецептом.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.