Еплетор таблетки, в/плів. обол. по 50 мг №30 (10х3)

діюча речовина: еплеренон;

1 таблетка має у складі 25 мг або 50 мг еплеренону (у перерахуванні на 100 % безводну речовину);

додаткові компоненти: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат;

плівкове покриття: Opadry yellow 15 B220000 (гіпромелоза, полісорбат 80, макрогол (ПЕГ 400), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею. Поверхня таблеток має у складі відбиток «Е9RN» з одного боку та «25» або «50» з другого боку для таблеток по 25 мг і 50 мг відповідно.

Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Фармакодинаміка.

Еплеренон є відносно селективним лікарський засібом щодо зв’язування рекомбінантних мінералокортикоїдних рецепторів людини порівняно зі зв’язуванням рекомбінантних глюкокортикоїдних, прогестеронових та андрогенних рецепторів. Еплеренон запобігає зв’язуванню альдостерону – ключового гормону ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що бере участь у регуляції артеріального тиску і розвитку серцево-судинних захворювань.

Еплеренон спричиняє тривале збільшення рівнів реніну та альдостерону в плазмі крові, що пов’язано із регуляцією секреції реніну альдостероном за принципом негативного зворотного зв’язку. Однак підвищення активності реніну в плазмі крові та рівнів циркулюючого альдостерону не позначається на впливі еплеренону на артеріальний тиск.

В ході досліджень еплеренон суттєво зменшував артеріальний тиск (при вимірюванні у положенні сидячи) порівняно з плацебо. Гіпотензивний ефект лікарський засібу виявлявся через 2 тижні та досягав максимуму через 4 тижні використання. Вираженість антигіпертензивного ефекту зберігалась протягом 8-24 тижнів і не залежала від віку, статі або раси хворих, від одночасного використання з такими лікарський засібами як інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензин-ІІ рецепторів, блокатори кальцієвих каналів, гідрохлортіазид і β-блокатори.

При застосуванні лікарський засібу відзначено значуще зниження показників летальності від серцево-судинних захворювань та частоти госпіталізації з метою терапія серцево-судинних захворювань. Особливо цей вплив проявлявся на початку терапії у хворих віком до 75 років. Ефект лікарський засібу у хворих віком від 75 років вивчений недостатньо.

Частота розвитку гіперкаліємії або гіпокаліємії при застосуванні еплеренону не відрізнялася від такої при застосуванні плацебо. Еплеренон не впливав на частоту серцевих скорочень, довжину інтервалів QRS, PR або QT.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл. Абсолютна біодоступність еплеренону становить 69 % після перорального використання 100 мг. Максимальна концентрація лікарський засібу в плазмі крові (С_max) досягається через 2 години після використання. С_max і площа під кривою співвідношення концентрація/час (AUC) пропорційні до дози у діапазоні доз 10-100 мг і не пропорційні при дозах понад 100 мг. Рівноважні концентрації досягаються протягом 2 днів. Абсорбція не залежить від прийому їжі.

Зв’язування еплеренону з білками плазми крові становить приблизно 50 % переважно за рахунок зв’язування з α-1-кислими глікопротеїнами. Приблизний об’єм розподілу при рівноважних концентраціях становить 50±7 л. Еплеренон вибірково не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм і екскреція. Еплеренон переважно біотрансформується з участю CYРЗА4. Активних метаболітів еплеренону в плазмі крові не ідентифіковано.

Менше 5 % дози еплеренону виділяється у незміненому стані з сечею та фекаліями. При одноразовому прийомі радіоактивно міченої дози приблизно 32 % дози виділяється з фекаліями, а приблизно 67 % – із сечею. Період напіввиведення еплеренону − 3-5 годин. Кліренс у плазмі крові становить приблизно 10 л/годину.

Фармакокінетика в окремих групах хворих. Вік, стать і раса. Фармакокінетика еплеренону у чоловіків і жінок принципово не відрізняється. При рівноважних концентраціях у хворих літнього віку спостерігається збільшення C_max на 22 %, AUC на 45 % порівняно з такими в осіб віком 18-45 років. При рівноважних концентраціях спостерігається зниження C_max (19 %) та AUC (26 %) у хворих негроїдної раси.

Ниркова недостатність. Рівноважні показники C_max та AUC збільшувалися відповідно на 38 % і 24 % у хворих із тяжкими розладими функції нирок і зменшувалися відповідно на 26 % та 3 % у хворих, які знаходяться на гемодіалізі. Ніякої кореляції між кліренсом еплеренону та кліренсом креатиніну в плазмі крові не виявлено. Еплеренон не видаляється шляхом гемодіалізу.

Печінкова недостатність. Рівноважні показники C_max і AUC еплеренону у хворих з помірними розладими функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) порівняно з такими у здорових добровольців збільшувалися відповідно на 3,6 % і 42 %. Оскільки використання лікарський засібу пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю не досліджували, еплеренон протипоказаний для таких хворих.

Серцева недостатність. Фармакокінетика еплеренону в дозі 50 мг досліджувалася у хворих із серцевою недостатністю (класифікація NYHA II-IV). Рівноважні AUC та C_max у хворих із серцевою недостатністю збільшувалися відповідно на 38 % і 30 % порівняно з такими показниками у здорових добровольців відповідного віку, статі та раси. Кліренс лікарський засібу у хворих із серцевою недостатністю аналогічний кліренсу у здорових добровольців літнього віку.

• Доповнення до стандартного терапія із використанням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних хворих з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.
• Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих хворих із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 ).

• Гіперчутливість до еплеренону або до іншого компонента лікарський засібу;
• клінічно значуща гіперкаліємія або пов’язані з нею стани (рівень калію у сироватці крові понад 5 ммоль/л (мекв/л)) на початок терапія;
• тяжкий ступінь ниркової недостатності (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²);
• тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом-П’ю);
• одночасне використання з іншими калійзберігаючими діуретиками, лікарський засібами калію/калієвмісними добавками або такими потужними інгібіторами CYP3A4 як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон;
• потрійна комбінація інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) та еплеренону.

Фармакодинамічні взаємодії.

Калійзберігаючі діуретики та лікарський засіби калію: через підвищений ризик гіперкаліємії еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі діуретики та лікарський засіби калію/калієвмісні добавки. Калійзберігаючі діуретики також можуть потенціювати ефект антигіпертензивних лікарський засібів та інших діуретиків.

Інгібітори АПФ, БРА: підвищується ризик гіперкаліємії при комбінації еплеренону з інгібітором АПФ та/або БРА. Така комбінація потребує обережності. Рекомендований ретельний моніторинг рівня калію сироватки крові та функції нирок, особливо у хворих з можливим ризиком розлади функції нирок, наприклад, в осіб літнього віку. Потрійна комбінація інгібіторів АПФ і БРА з еплереноном протипоказана.

Літій: досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом з тим, повідомлялося про випадки літієвої інтоксикації у хворих, які отримували літій одночасно з діуретиками та інгібіторами АПФ. Слід уникати використання еплеренону разом із літієм. Якщо така комбінація необхідна, слід контролювати рівень літію у плазмі крові.

Циклоспорин, такролімус: ймовірне розлади функції нирок та підвищення ризику гіперкаліємії. Слід уникати їх одночасного використання з еплереноном. За потрібності такої комбінації рекомендований ретельний моніторинг функції нирок та рівня калію сироватки крові.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): використання НПЗЗ може спровокувати розвиток гострої ниркової недостатності (прямий вплив на клубочкову фільтрацію), гіперкаліємії, особливо у хворих з групи ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти із розладим функції нирок або з дегідратацією). У хворих, які отримують еплеренон та НПЗЗ, має бути адекватний рівень гідратації, потрібно дослідити показники функції нирок перед початком терапія та проводити подальший ретельний моніторинг функції нирок та рівня калію сироватки крові.

Триметоприм: підвищується ризик гіперкаліємії. Потрібно моніторувати рівень калію сироватки крові та функцію нирок, зокрема пацієнтам із розладими функції нирок та особам літнього віку.

Альфа-1-адреноблокатори (празозин, альфузозин), трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен: ймовірне підвищення гіпотензивного ефекту та/або ризику постуральної гіпотензії. При сумісному призначенні рекомендується моніторинг стану хворих для профілактика цим ускладненням.

Глюкокортикоїди, тетракозактид: ймовірне зниження антигіпертензивного ефекту (затримка натрію та рідини).

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro показали, що еплеренон не пригнічує ізоферменти CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором глікопротеїну Р.

Дигоксин: клінічних проявів медикаментозної взаємодії не спостерігалося, хоча AUC дигоксину збільшується на 16 % при комбінації з еплереноном. Але слід бути обережним, якщо дигоксин дозується на верхній межі терапевтичного діапазону.

Варфарин: клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій еплеренону та варфарину не спостерігалося. Обережність виправдана, коли варфарин дозується близько верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4 (наприклад, мідазолам, цизаприд): не виявлено суттєвих фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні з еплереноном.

Інгібітори CYP3A4:

• потужні інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон): можлива суттєва фармакокінетична взаємодія. Використання кетоконазолу у дозі 200 мг двічі на добу спричиняло збільшення на 441 % AUC еплеренону. Одночасне використання еплеренону з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказане;
• слабкі та помірні інгібітори CYP3A4 (еритроміцин, саквінавір, верапаміл, флуконазол, аміодарон, дилтіазем): можлива суттєва фармакокінетична взаємодія, що проявляється збільшенням AUC еплеренону на 98-187 %. Добова доза еплеренону при одночасному застосуванні з такими лікарський засібами не повинна перевищувати 25 мг.

Індуктори CYP3A4: одночасне використання лікарський засібів звіробою (потужний індуктор CYP3A4) з еплереноном спричиняло 30 % зниження AUC еплеренону. Більш суттєве зниження AUC еплеренону може статися з більш потужними індукторами CYP3A4, таким як рифампіцин. Через ризик зниження ефективності еплеренону його одночасний прийом з потужними індукторами CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, лікарський засіби звіробою) не рекомендується.

Антациди: не очікується значних взаємодій при одночасному застосуванні антацидів та еплеренону.

Гіперкаліємія.

При застосуванні еплеренону, відповідно до його механізму дії, можливий розвиток гіперкаліємії. Ризик гіперкаліємії зменшують шляхом виключення поліпрагмазії та проведення уважного моніторингу стану пацієнта.

Рівень калію у сироватці крові слід контролювати в усіх хворих на момент початку терапія та при зміні дозування. В подальшому рекомендується періодичний контроль цього показника, особливо пацієнтам з ризиком розвитку гіперкаліємії, наприклад, з цукровим діабетом, пацієнтам літнього віку, пацієнтам з нирковою недостатністю.

Використання калієвмісних добавок після початку терапії еплереноном протипоказано у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії. Зниження дози еплеренону призводить до зниження рівня калію у сироватці крові. Повідомлялося, що додавання гідрохлортіазиду до терапії еплереноном може компенсувати підвищення рівня калію в сироватці крові.

Ризик гіперкаліємії може збільшуватися при застосуванні еплеренону в поєднанні з інгібіторами АПФ та/або БРА. Одночасне використання інгібіторів АПФ та БРА з еплереноном у потрійній комбінації протипоказане.

Розлади функції нирок.

Пацієнтам з розладими функції нирок (у т.ч. з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію в сироватці крові. Ризик гіперкаліємії збільшується зі зниженням функції нирок. У хворих з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Еплеренон слід використовувати обережно таким пацієнтам, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда. Також див. пункт «Гіперкаліємія» цього розділу та розділи «Коли не застосовують», «Спосіб використання та дози». Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Розлади функції печінки.

У хворих з легким та помірним ступенем розлади функції печінки (клас A та B за Чайлдом-П’ю) не спостерігалося збільшення сироваткового рівня калію вище 5,5 ммоль/л. Таким пацієнтам слід контролювати сироваткові рівні електролітів. Використання еплеренону пацієнтам з тяжкими розладими функції печінки не оцінювалося і тому протипоказане.

Індуктори CYP3A4.

Одночасне призначення еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 протипоказано.

Слід уникати використання літію, циклоспорину, такролімусу у період терапія еплереноном.

Фертильність.

Інформації щодо впливу еплеренону на фертильність людини немає.

Лікарський засіб має у складі лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід використовувати лікарський засіб.

Інформація для хворих.

Хворих, які приймають еплеренон, слід проінформувати про те, що у період терапія еплереноном не можна використовувати лікарський засіби калію, калієвмісні добавки, замінники солі, які містять калій, або вживати будь-які лікарський засіби без консультації лікаря, який призначив еплеренон.

Використання в час вагітності або лактації.

Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяпологовий розвиток. Адекватні дані щодо використання еплеренону для терапія вагітних жінок відсутні. Тому еплеренон слід використовувати обережно у час вагітності, з урахуванням співвідношення користь для матері/ризик для плода.

Невідомо, чи проникає еплеренон в грудне молоко людини при пероральному застосуванні. Ймовірність виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не досліджена, тому рішення про припинення лактації або відміну лікарський засібу слід вживати залежно від важливості лікарський засібу для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або розлади когнітивних функцій, але у період керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до уваги ймовірність розвитку запаморочення у період терапія лікарський засібом.

Лікарський засіб можна використовувати незалежно від прийому їжі.

Серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда.

Терапію лікарський засібом зазвичай слід розпочинати протягом 3-14 днів після гострого інфаркту міокарда.

Рекомендована підтримуюча доза лікарський засібу становить 50 мг 1 раз на добу. Терапія слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу з подальшим титруванням дози протягом 4 тижнів до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу під контролем рівня калію у сироватці крові, як показано у таблиці.

Хронічна серцева недостатність (II ФК по NYHA).

Терапія слід починати з дози 25 мг 1 раз на добу і титрувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів з урахуванням рівня калію в сироватці крові (див. таблицю).

Пацієнтам, у яких рівень калію у сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати терапія еплереноном (дивись розділ «Коли не застосовують»).

Рівень калію у сироватці крові слід визначати до початку терапія еплереноном, у період першого тижня терапія та через місяць після початку терапія або корекції дози. В подальшому за потрібності слід періодично визначати рівень калію у сироватці крові протягом терапія.

Після початку терапія дозу лікарський засібу слід коригувати з урахуванням концентрації калію у сироватці крові, як вказано у таблиці нижче.

Після тимчасової відміни лікарський засібу за умови зростання концентрації калію у сироватці крові понад 6 ммоль/л (мекв/л) Еплетор у дозі 25 мг 1 раз на 2 доби можна знову призначити при зниженні концентрації калію нижче 5 ммоль/л (мекв/л).

Розлади функції печінки.

Корекція початкової дози для хворих із розладими функції печінки легкого та помірного ступеня не потрібна (клас А та В за Чайлдом-П’ю). Враховуючи підвищення системного впливу еплеренону у таких хворих, рекомендується регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові, особливо пацієнтам літнього віку. Використання еплеренону пацієнтам з тяжкими розладими функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) не вивчалося і тому протипоказане.

Розлади функції нирок.

При легкому порушенні функції нирок корекція початкової дози не потрібна. Рекомендується періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та за потрібності – корекція дози (див. таблицю).

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) терапія слід починати з 25 мг через день, дозу потрібно коригувати згідно з рівнем калію в сироватці крові (див. таблицю).

Досвіду використання еплеренону пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та з серцевою недостатністю після інфаркту міокарда немає. Слід обережно використовувати еплеренон цим пацієнтам.

Дози вище 25 мг на добу не вивчали у хворих з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) використання еплеренону протипоказане.

Еплеренон не діалізується.

Пацієнти літнього віку.

Корекція початкової дози для цієї групи хворих не потрібна. Через вікове зниження функції нирок підвищується ризик гіперкаліємії, особливо при супутній легкій та помірній печінковій недостатності. Рекомендується періодичний контроль рівня калію в сироватці крові.

Супутнє терапія.

При супутньому лікуванні слабкими та помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом, еритроміцином, саквінавіром, флуконазолом) початкова рекомендована доза становить 25 мг 1 раз/добу, яку в подальшому не слід перевищувати.

Діти.

Даних, що дали б ймовірність рекомендувати використання еплеренону для терапія дітей, немає. Тому використання лікарський засібу цій віковій групі не рекомендоване.

Про випадки передозування еплеренону повідомлень не надходило. Найімовірнішими ознаками передозування можуть бути артеріальна гіпотензія та/або гіперкаліємія.

Еплеренон значною мірою зв’язується з активованим вугіллям. Лікарський засіб не видаляється шляхом гемодіалізу.

При появі симптомів передозування потрібно призначити стандартну симптоматичну і підтримуючу терапію.

Інфекції та інвазії: інфекція, пієлонефрит, фарингіт.

Система крові та лімфатична система: еозинофілія.

Ендокринна система: гіпотиреоз.

Метаболічні розлади та розлади трофіки: гіперкаліємія, гіпонатріємія, дегідратація, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, дисліпідемія.

Психічні розлади: безсоння.

Нервова система: запаморочення, синкопе, головний біль, гіпестезія.

Серцево-судинна система: артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, лівошлуночкова серцева недостатність, тахікардія, постуральна гіпотензія, артеріальні тромбози кінцівок.

Дихальна система: кашель.

Травний тракт: діарея, нудота, запор, блювання, метеоризм.

Гепатобіліарна система: холецистит.

Шкіра та підшкірна клітковина: висип, свербіж, підвищена пітливість, були повідомлення про випадки ангіоневротичного набряку.

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина: м’язові спазми, кістково-м’язовий біль, біль у спині.

Сечовидільна система: розлади функції нирок, підвищення рівнів сечовини, креатиніну в сироватці крові.

Резасібивна система та молочні залози: гінекомастія.

Загальні розлади: астенія, відчуття нездужання.

Інше: зниження рівня рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

У ході дослідження діючої речовини еплеренон (EPHESUS) у хворих віком 75 років були зареєстровані випадки інсульту.

3 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці.

За рецептом.

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.