Езонекса ліофілізат для р-ну д/ін. та інф. по 40 мг №1 у флак.

діюча речовина: езомепразол;

1 флакон має у складі езомепразолу натрію 42,5 мг, що еквівалентно езомепразолу 40 мг;

додаткові компоненти: динатрію едетат, натрію гідроксид.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій та інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: пористий ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

Лікарський засіби, що застосовуються при розладах кислотності. Засоби для терапія пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Інгібітори протонної помпи.

Код АТХ A02B C05.

Фармакодинаміка.

Езомепразол є S-ізомером омепразолу, що пригнічує секрецію кислоти шлункового соку завдяки специфічному направленому механізму дії. Він є специфічним інгібітором протонної помпи парієтальних клітин. І R-, і S-ізомери омепразолу мають подібну фармакологічну активність.

Місце та механізм дії

Езомепразол являє собою слабку основу, що концентрується та перетворюється на активну форму у сильно кислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин, де інгібує фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу – протонну помпу – та пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.

Вплив на секрецію шлункового соку

Через 5 днів перорального прийому по 20 мг та 40 мг езомепразолу рівень рН шлунка вище 4 зберігався відповідно в середньому 13 годин та 17 годин відповідно протягом 24-годинного інтервалу у хворих із симптоматичною ГЕРХ (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба). Ефект подібний як при пероральному, так і при пероральновенному застосуванні.

За допомогою AUC як опосередкованого параметра концентрації лікарський засібу у плазмі крові було продемонстровано зв’язок між пригніченням секреції кислоти та експозицією після перорального використання езомепразолу.

При пероральновенному введенні езомепразолу здоровим добровольцям у дозі 80 мг у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшим використанням лікарський засібу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю 8 мг/год тривалістю 23,5 години рівень рН шлунка вище 4 та вище 6 зберігався відповідно в середньому 21 годину та 11–13 годин відповідно протягом 24-годинного інтервалу.

Терапевтичний ефект пригнічення секреції кислоти

При пероральному застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг приблизно 78 % хворих із рефлюксним езофагітом одужують через 4 тижні, 93 % – через 8 тижнів терапія.

У рандомізованому подвійно сліпому плацебоконтрольованому клінічному дослідженні хворих із ендоскопічно доведеною пептичною виразкою класу Іа, Іб, ІІа чи ІІб (9 %, 43 %, 38 % та 10 % відповідно) за Форрестом рандомізували до груп використання езомепразолу у вигляді розчину для інфузій (n = 375) або плацебо (n = 389). Після ендоскопічного гемостазу пацієнтам вводили або езомепразол у дозі 80 мг у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшою тривалою інфузією зі швидкістю 8 мг/год або плацебо протягом 72 годин. Після початкового 72-годинного періоду всіх хворих переводили на відкритий пероральний прийом езомепразолу у дозі 40 мг протягом 27 днів для пригнічення кислотної секреції. Частота повторної кровотечі протягом 3 діб становила 5,9 % у групі прийому езомепразолу та 10,3 % у групі плацебо. Через 30 днів після терапії частота повторних кровотеч у групі прийому езомепразолу і плацебо становила відповідно 7,7 % і 13,6 %

Інші ефекти, пов’язані із пригніченням секреції кислоти

У період терапія антисекреторними лікарський засібами рівні гастрину у сироватці зростають у відповідь на зниження секреції кислоти. Рівень хромограніну А (CgA) також зростає внаслідок зниження кислотності шлункового соку. Через підвищення рівня CgA можливий вплив на результати лабораторних досліджень з виявлення нейроендокринних пухлин. Опубліковані дані свідчать про те, що терапія інгібіторами протонної помпи слід припинити протягом періоду від 5 днів до 2 тижнів до вимірювань рівня CgA для того, щоб рівень CgA нормалізувався, оскільки цей показник може бути підвищений після терапія інгібіторами протонної помпи (ІПП).

Підвищення кількості ентерохромафіноподібних клітин, можливо пов’язане зі збільшенням рівня гастрину, спостерігалося у деяких хворих у період довготривалого терапія пероральним езомепразолом.

На фоні довготривалого терапія пероральними антисекреторними лікарський засібами відзначалося деяке зростання частоти утворення шлункових гландулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції шлункового соку, мають доброякісну та оборотну природу.

Зниження кислотності шлункового соку із будь-яких причин, у тому числі внаслідок використання ІПП, призводить до збільшення у шлунку кількості бактерій, що зазвичай присутні у шлунково-кишковому тракті. Терапія ІПП дещо збільшує ризик шлунково-кишкових інфекцій, зумовлених, наприклад, Salmonella та Campylobacter, а у госпіталізованих хворих, – можливо, також Clostridium difficile.

Діти

У плацебоконтрольованому дослідженні (98 хворих віком від 1 до 11 місяців) оцінювались ефективність та безпека використання лікарський засібу в хворих із ознаками та симптомами ГЕРХ. Езомепразол 1 мг/кг один раз на добу вводили перорально протягом 2 тижнів (відкрита фаза), а 80 хворих було включено протягом 4 додаткових тижнів (подвійно сліпа фаза відміни терапія). Не спостерігалося суттєвої різниці між езомепразолом та плацебо стосовно досягнення первинної кінцевої точки та припинення терапія через погіршення симптомів.

У плацебоконтрольованому дослідженні (52 пацієнти віком < 1 місяця) оцінювали ефективність та безпеку лікарський засібу в хворих із ГЕРХ. Езомепразол 0,5 мг/кг один раз на добу вводили перорально протягом мінімум 10 днів. Не було суттєвої різниці між езомепразолом та плацебо стосовно первинної кінцевої точки зміни кількості випадків симптомів ГЕРХ у порівнянні з вихідним рівнем.

Результати, отримані в ході досліджень за участю хворих дитячого віку, показують, що дози езомепразолу 0,5 мг/кг і 1,0 мг/кг у немовлят віком < 1 місяця і 1–11 місяців відповідно знижують середній відсоток часу, коли пероральностравохідний рівень рН < 4.

Профіль безпеки використання лікарський засібу виявився подібним до того, що спостерігався у дорослих.

У дослідженні, проведеному за участю педіатричних хворих з ГЕРХ (віком від < 1 до 17 років), які отримували тривале терапія ІПП, у 61 % дітей спостерігалася гіперплазія ECL-клітин незначного ступеня, клінічна значимість якої була невідомою; розвитку атрофічного гастриту або карциноїдних пухлин не відмічалося.

Фармакокінетика.

Розподіл

Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані у здорових добровольців становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол на 97 % зв’язується із білками плазми крові.

Метаболізм та виведення

Езомепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Основна частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного CYP2C19, що відповідає за утворення гідрокси- та десметилметаболітів езомепразолу. Решта метаболізму забезпечується іншою специфічною ізоформою, CYP3A4, що відповідає за утворення езомепразолу сульфону, основного метаболіту у плазмі крові.

Нижченаведені параметри відображають переважно фармакокінетику у осіб із функціональним CYP2C19 ферментом, тобто швидких метаболізаторів.

Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 17 л/год після разової дози та приблизно 9 л/год після повторного використання. Період напіввиведення лікарський засібу із плазми становить приблизно 1,3 години при повторному застосуванні один раз на добу.

Загальна експозиція (AUC) зростає при повторному застосуванні езомепразолу. Це зростання залежить від дози та призводить до утворення нелінійної залежності між дозою та AUC після повторного використання. Така залежність від часу та дози зумовлена зниженням пресистемного метаболізму та системного кліренсу, спричиненого, ймовірно, пригніченням ферменту CYP2C19 езомепразолом та/або його сульфоновим метаболітом.

Езомепразол повністю виводиться із плазми між прийомами, і тенденції до його накопичення в організмі при застосуванні один раз на добу не спостерігається.

При повторному застосуванні лікарський засібу в дозах 40 мг у вигляді пероральновенних ін’єкцій середня максимальна концентрація його у плазмі становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Середня максимальна плазмова концентрація після відповідних пероральних доз становить приблизно 4,6 мкмоль/л. Менше зростання (приблизно на 30 %) загальної експозиції відзначається при пероральновенному застосуванні порівняно із пероральним прийомом. Спостерігається лінійне дозозалежне зростання експозиції при введенні езомепразолу у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 30 хвилин (у дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг) із подальшим його введенням у вигляді тривалої інфузії (зі швидкістю 4 мг/год або 8 мг/год) протягом 23,5 години.

Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункового соку. Майже 80 % пероральної дози езомепразолу виводиться у вигляді метаболітів із сечею, решта – із калом. Менше 1 % вихідної сполуки виводиться із сечею.

Пацієнти особливих груп

Повільні метаболізатори

Приблизно 2,9 ± 1,5 % населення не має функціонального ферменту CYP2C19 і називається повільними метаболізаторами. У цих осіб метаболізм езомепразолу, ймовірно, каталізується переважним чином CYP3A4. Після багаторазового перорального прийому езомепразолу у дозі 40 мг один раз на добу середня загальна експозиція була приблизно на 100 % вищою у повільних метаболізаторів, ніж у осіб із функціональним ферментом CYP2C19 (швидких метаболізаторів). Середня максимальна концентрація у плазмі була підвищена приблизно на 60 %. Подібні відмінності спостерігалися і при пероральновенному введенні езомепразолу. Ці дані не вимагають змін у дозуванні езомепразолу.

Пацієнти літнього віку

Метаболізм езомепразолу незначним чином змінюється у літніх осіб (71–80 років).

Стать

Після одноразового перорального прийому езомепразолу у дозі 40 мг середня загальна експозиція у жінок приблизно на 30 % вища, ніж у чоловіків. Залежної від статі різниці не відзначається при повторному застосуванні лікарський засібу один раз на добу. Подібні відмінності спостерігалися при пероральновенному застосуванні езомепразолу. Ці дані не впливають на дозування езомепразолу.

Розлади функції печінки

Метаболізм езомепразолу у хворих із легкими або помірними розладими функції печінки може змінюватися. У хворих із тяжкими розладими функції печінки швидкість метаболізму знижується, внаслідок чого загальна експозиція езомепразолу зростає вдвічі. Тому пацієнтам із ГЕРХ та тяжкими розладими функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. За умови виразки, що кровоточить, та тяжких порушень функції печінки після введення початкової болюсної дози 80 мг введення лікарський засібу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю максимум 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатнім. Езомепразол або його основні метаболіти не виявляють тенденції до накопичення при застосуванні один раз на добу.

Розлади функції нирок

Не проводилося досліджень за участю хворих зі зниженою функцією нирок. Оскільки нирки відповідають за виведення метаболітів езомепразолу, але не за виведення основної сполуки, змін метаболізму не очікується у хворих із розладим функції нирок.

Діти

У рандомізованому відкритому міжнародному дослідженні багатократних доз езомепразол застосовували шляхом 3-хвилинної пероральновенної ін’єкції один раз на добу протягом 4 днів. Всього в дослідження було залучено 59 дітей віком від 0 до 18 років, 50 з яких (7 дітей віком від 1 до 5 років) завершили дослідження. За результатами дослідження було оцінено фармакокінетику езомепразолу.

У таблиці 1 представлено результати системного впливу езомепразолу після пероральновенного використання шляхом ін’єкції тривалістю 3 хвилини у педіатричних хворих та дорослих здорових добровольців. Значення в таблиці 1 представлено у вигляді геометричних середніх (діапазону). Дозу 20 мг для дорослих застосовували шляхом інфузії тривалістю 30 хвилин. Максимальну рівноважну концентрацію лікарський засібу в плазмі крові (С_{ss, max}) оцінювали через 5 хвилин після введення дози у дітей у всіх вікових групах, а у дорослих хворих — через 7 хвилин після введення дози 40 мг і по закінченню інфузії у дозі 20 мг.

Таблиця 1

* Вікова група від 0 до 1 місяця включала хворих зі скоригованими віком (сума пероральноутробного віку та віку після народження у повних тижнях) ≥ 32 повних тижнів та < 44 повних тижнів. Вікова група від 1 до 11 місяців включала хворих зі скоригованим віком ≥ 44 повних тижнів.

** Два пацієнти були виключені: один, найімовірніше, у зв’язку зі зниженою активністю ізоферменту CYP2C19, другий — у зв’язку із супутнім використанням інгібітора ізоферменту CYP3A4.

Згідно з побудованою моделлю, С_{ss, max} після пероральновенного введення езомепразолу шляхом 10-хвилинної, 20-хвилинної та 30-хвилинної інфузії зменшиться в середньому на 37–49 %, 54–66 % та 61–72 % відповідно у всіх вікових групах та групах дозування у порівнянні зі значенням С_{ss, max} після 3-хвилинної ін’єкції.

Дорослі

• Антисекреторна терапія, за умови коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад:
• гастроезофагеальна рефлюксна хвороба у хворих з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу;
• терапія виразок шлунка, пов’язаних з терапією нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ);
• попередження виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, пов’язаних з терапією НПЗЗ, у хворих, які входять до групи ризику.
• Короткотривале підтримання гемостазу та профілактика повторної кровотечі у хворих після ендоскопічного терапія гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.

Діти віком від 1 до 18 років

• Антисекреторна терапія, за умови коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад:

гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у хворих з ерозивним рефлюксним езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу.

Гіперчутливість до діючої речовини езомепразолу, інших заміщених бензимідазолів або будь-якої із допоміжних речовин цього лікарського засобу.

Езомепразол не слід використовувати одночасно з атазанавіром, нелфінавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших медикаментів

Медикаменти, всмоктування яких залежить від рН. Пригнічення шлункової секреції на фоні терапії езомепразолом та іншими ІПП може призводити до послаблення або посилення всмоктування медикаментів, абсорбція яких залежить від рівня рН шлункового соку. Як і при застосуванні інших медикаментів, що зменшують кислотність шлункового соку, всмоктування таких лікарський засібів, як кетоконазол, ітраконазол та ерлотиніб, може послаблюватися, а всмоктування дигоксину – посилюватися в період використання езомепразолу. При супутньому застосуванні омепразолу (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців біодоступність дигоксину зростала на 10 % (до 30 % у двох із десяти учасників). Токсичні ефекти дигоксину відзначалися зрідка. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні високих доз езомепразолу пацієнтам літнього віку. Слід посилити моніторинг концентрації дигоксину у крові пацієнта.

Інгібітори протеази. Відзначено взаємодію омепразолу із деякими інгібіторами протеази. Клінічна значущість та механізми цих взаємодій не завжди відомі. Підвищення рівня рН шлункового соку в період терапії омепразолом може змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інші механізми взаємодії ймовірні через пригнічення CYP2C19. Зниження сироваткових рівнів атазанавіру та нелфінавіру відзначалося при одночасному застосуванні омепразолу, тому одночасно використовувати ці лікарський засіби не рекомендується. Одночасне використання омепразолу (40 мг один раз на добу) з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг у здорових добровольців спричиняло значне зниження експозиції атазанавіру (зниження AUC, C_max та C_min приблизно на 75 %). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. Одночасне використання омепразолу (20 мг на добу) з атазанавіром 400 мг / ритонавіром 100 мг у здорових добровольців знижувало експозицію атазанавіру приблизно на 30 % порівняно з експозицією, відзначеною при застосуванні атазанавіру 300 мг / ритонавіру 100 мг один раз на добу без використання омепразолу в дозі 20 мг на добу. Супутнє використання омепразолу (40 мг на добу) зменшувало середні значення AUC, C_max та C_min нелфінавіру на 36–39 %, а середні значення AUC, C_max та C_min фармакологічно активного метаболіту М8 на 75–92 %.

Підвищення концентрації саквінавіру (що застосовувався одночасно з ритонавіром) у сироватці (80–100 %) спостерігалося при супутньому застосуванні омепразолу (в дозі 40 мг на добу). Омепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію дарунавіру (що застосовувався одночасно із ритонавіром) та ампренавіру (у поєднанні із ритонавіром). Езомепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію ампренавіру (у поєднанні із ритонавіром чи окремо). Використання омепразолу в дозі 40 мг/добу не змінювало експозицію лопінавіру (у поєднанні із ритонавіром). Через подібність фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних властивостей омепразолу й езомепразолу супутньо використовувати езомепразол і атазанавір не рекомендується, а супутнє використання езомепразолу і нелфінавіру протипоказане. Метотрексат. При застосуванні метотрексату разом із ІПП його рівні підвищувалися у деяких хворих. Може бути потрібне тимчасове припинення прийому езомепразолу при застосуванні метотрексату у великих дозах.

Такролімус. При одночасному застосуванні езомепразолу повідомлялось про підвищення рівня такролімусу в сироватці. Потрібно проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну); при потрібності — відкоригувати дозування такролімусу.

Медикаменти, що метаболізуються CYP2C19

Езомепразол пригнічує CYP2C19 – основний фермент, що метаболізує езомепразол. Тому при поєднанні езомепразолу із лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн тощо, концентрації цих лікарський засібів у плазмі можуть зростати і може бути потрібним зниження їх доз. Дослідження взаємодії in vivo із використанням форми лікарський засібу для пероральновенного введення у великих дозах (80 мг + 8 мг/год) не проводилися. Вплив езомепразолу на медикаменти, що метаболізуються CYP2C19, на фоні такого режиму терапія може бути більш вираженим, і за пацієнтами протягом 3-денного періоду пероральновенного введення лікарський засібу слід пильно стежити щодо розвитку небажаних явищ.

Діазепам. Супутній пероральний прийом 30 мг езомепразолу призводив до зниження кліренсу субстрату CYP2C19 діазепаму на 45 %.

Фенітоїн. При супутньому пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу та фенітоїну мінімальна концентрація фенітоїну у плазмі крові хворих на епілепсію зростала на 13 %. Рекомендується контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі на початку терапії езомепразолом та при її припиненні.

Вориконазол. Використання омепразолу (40 мг один раз на добу) спричиняло зростання C_max та AUC_τ вориконазолу (субстрату CYP2C19) на 15 % та 41 % відповідно.

Варфарин. При супутньому пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу пацієнтами, які приймали варфарин у рамках клінічного дослідження, час зсідання крові залишався у межах інтервалу допустимих значень. Однак у постмаркетинговий період на фоні використання перорального езомепразолу були відзначені кілька окремих випадків клінічно значущого підвищення МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) при супутньому застосуванні цих лікарський засібів. Рекомендується проводити моніторинг на початку та наприкінці супутнього використання езомепразолу та варфарину або інших кумаринових похідних.

Клопідогрель. Результати оцінки фармакокінетичної (ФК) / фармакодинамічної (ФД) взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг / підтримувальна доза 75 мг на добу) і езомепразолом (перорально 40 мг на добу), отримані у період проведення досліджень за участю здорових добровольців, показали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40 % і зниження максимального показника інгібування (індукованої аденозиндифосфатом [АДФ]) агрегації тромбоцитів в середньому на 14 %.

У період проведення дослідження за участю здорових добровольців, коли клопідогрель застосовувався разом із езомепразолом і ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у фіксованій комбінації доз (20 мг + 81 мг відповідно) у порівнянні з використанням клопідогрелю у вигляді монотерапії, відзначалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40 %. Однак максимальні рівні інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у цих осіб були однаковими в групі використання клопідогрелю як монотерапії і в групі використання клопідогрелю разом з езомепразолом і АСК. В ході спостережних та клінічних досліджень отримано суперечливі дані щодо клінічних проявів цієї ФК/ФД взаємодії з точки зору значних серцево-судинних явищ. Одночасного використання езомепразолу і клопідогрелю потрібно уникати.

Цилостазол. Омепразол, як і езомепразол, є інгібітором CYP2C19. У здорових добровольців у ході перехресного дослідження використання омепразолу в дозі 40 мг призводило до зростання C_max та AUC цилостазолу відповідно на 18 % та 26 %, а одного із його активних метаболітів – на 29 % та 69 %.

Цизаприд. Супутній пероральний прийом 40 мг езомепразолу і цизаприду у здорових добровольців призводив до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) на 32 %, а періоду напіввиведення (t_1/2) – на 31 %, але значущого підвищення максимальної концентрації цизаприду у плазмі крові відзначено не було. Невелике подовження інтервалу QТс, що відзначалося при застосуванні цизаприду окремо, не збільшувалося при застосуванні цизаприду у комбінації з езомепразолом.

Досліджувані медикаменти без клінічно значущої взаємодії

Амоксицилін або хінідин. Було показано, що езомепразол клінічно значуще не впливав на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.

Напроксен або рофекоксиб. Протягом короткочасних досліджень супутнього використання езомепразолу з напроксеном або рофекоксибом жодної фармакокінетичної взаємодії помічено не було.

Вплив інших медикаментів на фармакокінетику езомепразолу

Езомепразол метаболізується CYP2C19 та CYРЗА4. Супутнє пероральне використання езомепразолу та інгібітору CYРЗА4 кларитроміцину (500 мг двічі на добу) призводило до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Супутнє використання езомепразолу та комбінованого інгібітору CYP2C19 та CYРЗА4 може призводити до зростання експозиції езомепразолу більше ніж удвічі. Інгібітор CYP2C19 та CYРЗА4 вориконазол збільшував AUCτ омепразолу на 280 %. Корекція дози езомепразолу не завжди потрібна в таких ситуаціях. Однак вона може бути потрібною для хворих із тяжкими розладими функції печінки та у випадках, коли показане довготривале терапія.

Медикаменти, які індукують активність CYP2C19 та/або CYP3A4

Лікарський засіби, здатні стимулювати CYP2C19 чи CYРЗА4 або обидва ці ферменти (такі як рифампіцин та звіробій), можуть знижувати концентрації езомепразолу у сироватці крові внаслідок посилення його метаболізму.

За умови будь-яких тривожних симптомів (таких як значне непередбачуване зниження маси тіла, періодичне блювання, дисфагія, гематемезис або мелена) та при підозрі на виразку шлунка чи при її наявності слід виключити злоякісне захворювання, оскільки Езонекса^® може приховувати прояви та затримувати встановлення діагнозу.

Шлунково-кишкові інфекції

Терапія ІПП дещо збільшує ризик шлунково-кишкових інфекцій, таких як інфекції, зумовлені Salmonella та Саmpylobacter (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Всмоктування вітаміну В₁₂

Езомепразол, як і всі лікарський засіби, що блокують секрецію кислоти, може пригнічувати всмоктування вітаміну В₁₂ (ціанокобаламіну) внаслідок гіпо- чи ахлоргідрії. Це слід мати на увазі при лікуванні хворих зі зниженим запасом вітаміну у організмі або факторами ризику погіршеного всмоктування вітаміну В₁₂ при довготривалій терапії.

Комбінація з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується використовувати езомепразол одночасно з атазанавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо використання комбінації атазанавіру з ІПП вважається обов’язковим, рекомендується пильно спостерігати за пацієнтом та підвищити дозу атазанавіру до 400 мг у поєднанні зі 100 мг ритонавіру; дозу езомепразолу 20 мг перевищувати не слід.

Езомепразол – інгібітор CYP2C19. На початку та наприкінці терапії езомепразолом слід враховувати ймовірність взаємодії із лікарський засібами, що метаболізуються CYP2C19. Відзначено взаємодію між клопідогрелем та омепразолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Клінічна значущість цієї взаємодії точно не визначена. Не рекомендується одночасно використовувати езомепразол та клопідогрель.

Гіпомагніємія

Випадки тяжкої гіпомагніємії відзначалися у хворих, які приймали ІПП, такі як езомепразол, протягом щонайменше трьох місяців, а у більшості випадків – протягом року. Гіпомагніємія може мати серйозні прояви, такі як втома, тетанія, делірій, судоми, запаморочення та шлуночкова аритмія, але їх розвиток може бути поступовим та лишатися непоміченим. У більшості хворих із гіпомагніємією стан покращувався після замісної терапії магнієм та припинення використання ІПП.

Для хворих, для яких передбачається тривалий курс терапія або які приймають ІПП із дигоксином чи лікарський засібами, здатними спричиняти гіпомагніємію (наприклад з діуретиками), доцільним може бути вимірювання рівня магнію перед початком терапії ІПП та періодично протягом терапія.

Ризик виникнення переломів

ІПП, особливо при застосуванні у високих дозах та протягом тривалого періоду (>1 року), дещо підвищують ризик перелому стегна, зап’ястка та хребта, переважно у хворих літнього віку чи з іншими факторами ризику. Результати оглядових досліджень свідчать, що ІПП можуть підвищувати загальний ризик переломів на 10–40 %. Деякою мірою це підвищення може бути зумовлено іншими факторами ризику. Хворих, які мають ризик остеопорозу, слід лікувати відповідно до чинних клінічних рекомендацій; також їм слід отримувати належну кількість вітаміну D та кальцію.

Підгострий шкірний червоний вовчак

Використання ІПП пов’язують із дуже рідкісними випадками розвитку підгострого шкірного червоного вовчака. Якщо виникає ураження, особливо на ділянках, що зазнають впливу сонячного світла, і це супроводжується артралгією, пацієнту потрібно одразу звернутися до лікаря, який розгляне необхідність припинення використання лікарський засібу Езонекса^®. Виникнення підгострого шкірного червоного вовчака у хворих у період попередньої терапії ІПП підвищує ризик його розвитку при застосуванні інших ІПП.

Вплив на результати лабораторних аналізів

Підвищені рівні CgA можуть заважати діагностиці нейроендокринних пухлин. Щоб цього уникнути, слід тимчасово припинити використання езомепразолу щонайменше за п’ять днів до вимірювання рівня CgA. Якщо рівні CgA та гастрину не нормалізувались після початкового вимірювання, слід провести повторні вимірювання через 14 днів після відміни терапія ІПП.

Один флакон лікарський засібу має у складі менше 1 ммоль натрію, тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Дані щодо використання езомепразолу в час вагітності обмежені. Дещо більша кількість даних епідеміологічних досліджень використання рацемічної суміші омепразолу в час вагітності свідчить про відсутність ризику вроджених вад та фетотоксичного впливу. Дослідження на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого шкідливого впливу на ембріофетальний розвиток.

Дані досліджень рацемічної суміші у тварин не свідчать про безпосередній чи опосередкований шкідливий вплив на вагітність, пологи чи післяпологовий розвиток, тому призначати Езонексу^® вагітним жінкам слід обережно.

Дані стосовно вагітних жінок (від 300 до 1000 випадків вагітності) вказують на відсутність мальформативних ефектів або токсичного впливу езомепразолу на стан плода / здоров’я новонародженої дитини.

Результати досліджень на тваринах свідчать про відсутність прямої чи опосередкованої шкідливої дії лікарський засібу на резасібивну функцію за рахунок його токсичного впливу.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає езомепразол у грудне молоко. Досліджень за участю жінок, які годують груддю, не проводилося, тому Езонексу^® не слід використовувати в період лактації.

Фертильність

Результати досліджень рацемічної суміші омепразолу на тваринах вказують на відсутність впливу омепразолу на фертильність за умови перорального використання лікарський засібу.

Езомепразол виявляє мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Повідомляється про такі небажані реакції, як запаморочення (нечасто) і нечіткість зору (нечасто) (див. розділ «Небажані реакції»). Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Дозування

Дорослі

Антисекреторна терапія за умови неможливості перорального використання

Пацієнтам, які не можуть вживати лікарський засіб перорально, можна вводити лікарський засіб парентерально у дозі 20–40 мг один раз на добу. Доза для хворих із рефлюксним езофагітом становить 40 мг один раз на добу. Доза для хворих, що одержують симптоматичне терапія рефлюксної хвороби, становить 20 мг один раз на добу.

При лікуванні виразок шлунка, зумовлених використанням НПЗЗ, звичайна доза становить 20 мг один раз на добу. Для профілактика виразкам шлунка та дванадцятипалої кишки, зумовленим терапією НПЗЗ, пацієнтам групи ризику призначають лікарський засіб у дозі 20 мг один раз на добу.

Зазвичай терапія за допомогою лікарського засобу для пероральновенного введення є короткотривалим, хворих слід переводити на пероральне використання лікарського засобу якомога швидше.

Короткотривале підтримання гемостазу та профілактика повторної кровотечі у хворих після ендоскопічного терапія гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки

Після терапевтичної ендоскопії гострої кровотечі виразок шлунка або дванадцятипалої кишки вводять 80 мг лікарського засобу у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин, після чого продовжують введення лікарський засібу шляхом тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю 8 мг/год впродовж 3 днів (72 годин).

Після парентерального терапія терапію слід продовжити за допомогою пероральних засобів, що пригнічують кислотну секрецію.

Спосіб використання

Інструкції із приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче («Інструкції із використання, використання та утилізації (у відповідних випадках)»).

Ін’єкції

Доза 40 мг

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Інфузії

Доза 40 мг

Відновлений розчин вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 20 мг

Половину відновленого розчину вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Болюсна доза 80 мг

Відновлений розчин вводять у вигляді пероральновенної інфузії протягом 30 хвилин.

Доза 8 мг/год

Відновлений розчин вводять у вигляді тривалої пероральновенної інфузії протягом 71,5 години (розрахована швидкість інфузії 8 мг/год; строк придатності відновленого розчину вказаний у розділі «Строк придатності»).

Розлади функції нирок

Для хворих із розладим функції нирок корекція дози не є потрібною. Оскільки досвід використання лікарський засібу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений, таким пацієнтам призначати лікарський засіб слід обережно (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розлади функції печінки

ГЕРХ: пацієнтам із легкими або помірними розладими функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу Езонекси^® 20 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Виразки, що кровоточать: пацієнтам із легкими або помірними розладими функції печінки корекція дози не потрібна; для хворих із тяжкими розладими функції печінки після введення початкової болюсної дози лікарського засобу Езонекса^® 80 мг подальше введення лікарський засібу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатнім (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Діти

Дозування

Діти віком 1–18 років

Як засіб для пригнічення шлункової секреції, за умови коли пероральний прийом лікарський засібу неможливий

Пацієнтам, які не можуть вживати лікарський засіб перорально, в рамках періоду повного терапія ГЕРХ можна вводити лікарський засіб парентерально один раз на добу (дози вказані у таблиці 2).

Зазвичай терапія езомепразолом для пероральновенного введення має тривати недовго, і хворих слід переводити на пероральний прийом лікарського засобу якомога швидше.

Таблиця 2

Рекомендовані дози езомепразолу для пероральновенного введення

Спосіб використання

Інструкції із приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче («Інструкції із використання, використання та утилізації (у відповідних випадках)»).

Ін’єкції

Доза 40 мг

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 10 мг

1,25 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Інфузії

Доза 40 мг

Відновлений розчин вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 20 мг

Половину відновленого розчину вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 10 мг

Чверть відновленого розчину вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Інструкції із використання, використання та утилізації (у відповідних випадках)

Перед використанням відновлений розчин слід візуально оглянути на наявність часток та зміни забарвлення. Слід використовувати лише прозорий розчин. Розчин призначений лише для одноразового використання.

Невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Розчин для ін’єкцій по 40 мг

Готують розчин для ін’єкції (8 мг/мл), додаючи 5 мл 0,9 % натрію хлориду для пероральновенного використання до флакона езомепразолу 40 мг.

Відновлений розчин для ін’єкцій прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Розчин для інфузій по 40 мг

Готують розчин для інфузій, розчиняючи вміст одного флакона езомепразолу 40 мг у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для пероральновенного використання.

Розчин для інфузій по 80 мг

Готують розчин для інфузій, розчиняючи вміст двох флаконів езомепразолу по 40 мг у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для пероральновенного використання.

Відновлений розчин для інфузій прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Застосовують дітям віком від 1 року як засіб для антисекреторної терапії за умови, коли пероральний прийом лікарський засібу неможливий.

Досвід навмисного передозування на даний час дуже обмежений. Симптомами, що виникали внаслідок пероральному прийому дози 280 мг, були прояви з боку шлунково-кишкового тракту та слабкість. Разовий пероральний прийом 80 мг езомепразолу та пероральновенне введення 308 мг езомепразолу протягом 24 годин наслідків не спричиняли. Специфічний антидот невідомий. Езомепразол значним чином зв’язується із білками плазми крові і тому погано виводиться за допомогою діалізу. Як і за умови будь-якого передозування, слід надати симптоматичне терапія та вжити загальних підтримуючих заходів.

Серед небажаних реакцій, які найчастіше зустрічаються у період проведення клінічних досліджень і в період післяреєстраційного використання лікарський засібу, — головний біль, біль у животі, діарея та нудота. Профіль безпеки є однаковим для різних лікарських форм лікарський засібу, показань, вікових груп та популяцій хворих. Дозозалежних небажаних реакцій виявлено не було.

Нижченаведені небажані реакції були виявлені або підозрювалися у програмі клінічних досліджень езомепразолу при його пероральному чи пероральновенному застосуванні, а також у період постмаркетингового спостереження за пероральним використанням лікарський засібу. Реакції розподілено за частотою: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); рідко (≥1/10000 – <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи:

рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія;

дуже рідко: агранулоцитоз, панцитопенія.

З боку імунної системи:

рідко: реакції гіперчутливості, наприклад гарячка, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції/шок.

З боку метаболізму та харчування:

нечасто: периферичний набряк;

рідко: гіпонатріємія;

частота невідома: гіпомагніємія (див. розділ «Особливості використання»); тяжка гіпомагніємія може корелювати із гіпокальціємією. Гіпомагніємія також може бути пов’язана з гіпокаліємією.

З боку психіки:

нечасто: безсоння;

рідко: ажитація, сплутаність свідомості, депресія;

дуже рідко: агресія, галюцинації.

З боку нервової системи:

часто: головний біль;

нечасто: запаморочення, парестезія, сонливість;

рідко: розлади смакових відчуттів.

З боку органів зору:

нечасто: нечіткий зір.

З боку органів слуху та рівноваги:

нечасто: вертиго.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:

рідко: бронхоспазм.

З боку травної системи:

часто: біль у животі, запор, діарея, метеоризм, нудота/блювання, залозисті поліпи дна шлунка (доброякісні);

нечасто: сухість у роті;

рідко: стоматит, шлунково-кишковий кандидоз;

частота невідома: мікроскопічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто: підвищення рівня печінкових ферментів;

рідко: гепатит із жовтяницею чи без неї;

дуже рідко: печінкова недостатність, енцефалопатія у хворих із попередньо наявною хворобою печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто: реакції у місці введення*;

нечасто: дерматит, свербіж, висип, кропив’янка;

рідко: алопеція, фоточутливість;

дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз;

частота невідома: підгострий шкірний червоний вовчак (див. розділ «Особливості використання»).

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини:

нечасто: переломи стегна, зап’ястка або хребта (див. розділ «Особливості використання»);

рідко: артралгія, міалгія;

дуже рідко: м’язова слабкість.

З боку нирок та сечовидільної системи:

дуже рідко: інтерстиціальний нефрит; у деяких хворих спостерігалася ниркова недостатність.

З боку резасібивної системи та молочних залоз:

дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

рідко: нездужання, посилене потовиділення.

*Реакції у місці введення спостерігалися переважно у дослідженні із використанням високих доз протягом 3 діб (72 годин).

Необоротні розлади зору відзначалися у поодиноких випадках у критично хворих хворих, які отримували омепразол (рацемат) у вигляді пероральновенної ін’єкції, особливо у високих дозах, однак причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Повідомлення про небажані реакції

Після виходу лікарського засобу на ринок важливо повідомляти про небажані реакції. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик використання лікарського засобу. Лікарям та фармацевтам слід повідомляти про будь-які небажані реакції.

Педіатрична популяція

Рандомізоване відкрите міжнародне дослідження було проведено з метою оцінки фармакокінетики багаторазового пероральновенного використання езомепразолу протягом 4 днів при введенні один раз на добу у дітей віком від 0 до 18 років (див. розділ «Фармакокінетика»). Всього до оцінки безпеки засобу було залучено 57 хворих (8 дітей у віці 1–5 років). Результати узгоджувалися з відомим профілем безпеки езомепразолу, і нових загроз безпеці хворих виявлено не було.

2 роки.

Термін зберігання після приготування розчину: була продемонстрована хімічна та фізична стабільність в умовах використання впродовж 12 годин при 30 °С. З точки зору мікробіології, засіб слід застосувати одразу.

Не використовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 30 ºС.

Флакони можуть зберігатись без вторинної упаковки під дією звичайного кімнатного освітлення до 24 годин.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Даний лікарський засіб не слід використовувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб використання та дози».

По 10 мл у флаконі. По 1, 5 або 10 флаконів в пачці (виробництво з пакування in bulk фірми-виробника Лабораторіос Нормон С.А, Іспанія).

За рецептом.

АТ «Фармак».

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.