Езопротект ліофілізат для р-ну д/ін. та інф. по 40 мг №1 у флак.

діюча речовина: esomeprazole;

1 флакон має у складі езомепразолу натрію 42,5 мг, що еквівалентно езомепразолу 40 мг;

додаткові компоненти: динатрію едетат, натрію гідроксид.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій та інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: Біла або майже біла, однорідна, пориста маса.

Лікарський засіби, що застосовуються при розладах кислотності. Засоби для терапія пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ). Інгібітори протонної помпи (ІПП). Код АТХ A02B C05.

Фармакодинаміка.

Езомепразол є S-ізомером омепразолу, що пригнічує секрецію кислоти шлункового соку завдяки специфічному, направленому механізму дії. Він є специфічним інгібітором кислотної помпи парієтальних клітин. І R-, і S-ізомери омепразолу мають подібну фармакологічну активність.

Місце та механізм дії

Езомепразол являє собою слабку основу, що концентрується та перетворюється на активну форму у дуже кислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин, де інгібує фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу – кислотну помпу – та пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.

Вплив на секрецію шлункового соку

Через 5 днів перорального прийому по 20 мг та 40 мг езомепразолу рівень рН шлунка вище 4 зберігався відповідно в середньому 13 годин та 17 годин протягом 24-годинного інтервалу у хворих зі симптоматичною гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ). Ефект подібний незалежно від того, застосовується езомепразол перорально чи пероральновенно. За допомогою площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час (AUC) як опосередкованого параметра концентрації лікарського засобу у плазмі крові було продемонстровано залежність між пригніченням секреції кислоти та експозицією після перорального використання езомепразолу. При пероральновенному введенні езомепразолу здоровим добровольцям у дозі 80 мг у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшим використанням лікарського засобу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю 8 мг/годину тривалістю 23,5 години рівень рН шлунка вище 4 та вище 6 зберігався відповідно в середньому 21 годину та 11‑13 годин протягом 24-годинного інтервалу.

Терапевтичний ефект пригнічення секреції кислоти.

При пероральному застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг приблизно 78 % хворих із рефлюксним езофагітом одужують через 4 тижні, 93 % – через 8 тижнів терапія. У рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні хворих із ендоскопічно доведеною пептичною виразкою класу Іа, Іб, ІІа або ІІб (9 %, 43 %, 38 % та 10 % відповідно) за Форрестом рандомізували до груп використання езомепразолу, розчин для інфузій (n=375), або плацебо (n=389). Після ендоскопічного гемостазу пацієнтам вводили або езомепразол у дозі 80 мг у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшою тривалою інфузією зі швидкістю 8 мг/годину, або плацебо протягом 72 годин. Після початкового 72-годинного періоду всіх хворих переводили на відкритий пероральний прийом езомепразолу в дозі 40 мг протягом 27 днів для пригнічення кислотної секреції. Частота повторної кровотечі протягом 3 діб становила 5,9 % у групі прийому езомепразолу та 10,3 % у групі плацебо. Через 30 днів після терапії частота повторних кровотеч у групі прийому езомепразолу та плацебо становила відповідно 7,7 % та 13,6 %.

Інші ефекти, пов’язані з пригніченням секреції кислоти.

У період терапія антисекреторними засобами рівень гастрину в сироватці крові зростає у відповідь на зниження секреції кислоти. Рівень хромограніну А (CgA) також зростає внаслідок зниження кислотності шлункового соку. Через підвищення рівня CgA можливий вплив на результати лабораторних досліджень з виявлення нейроендокринних пухлин. Опубліковані дані свідчать про те, що терапія ІПП слід припинити протягом періоду від 5 днів до 2 тижнів до вимірювань рівня CgA, щоб рівень CgA нормалізувався, оскільки цей показник може бути підвищений після терапія інгібіторами протонної помпи (ІПП).

Підвищення кількості ентерохромафіноподібних клітин, можливо пов’язане зі збільшенням рівня гастрину, спостерігалося у деяких хворих у період довготривалого терапія пероральним езомепразолом. Ці результати вважаються клінічно незначущими.

На тлі довготривалого терапія пероральними антисекреторними лікарськими засобами відзначалося деяке зростання частоти утворення шлункових гландулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції шлункового соку, мають доброякісну та оборотну природу.

Зниження кислотності шлункового соку із будь-яких причин, у тому числі внаслідок використання ІПП, призводить до збільшення у шлунку кількості бактерій, що зазвичай наявні у шлунково-кишковому тракті. Терапія ІПП може дещо збільшувати ризик шлунково-кишкових інфекцій, зумовлених, наприклад, Salmonella та Campylobacter, і у госпіталізованих хворих, – можливо, також Clostridium difficile.

Діти.

У плацебо-контрольованому дослідженні (98 хворих віком від 1 до 11 місяців) оцінювались ефективність та безпека використання лікарського засобу в хворих із ознаками та симптомами ГЕРХ. Езомепразол 1 мг/кг 1 раз на добу вводили перорально протягом 2 тижнів (відкрита фаза), а 80 хворих було включено протягом 4 додаткових тижнів (подвійна сліпа, фаза відміни терапія). Не спостерігалось суттєвої різниці між езомепразолом та плацебо щодо досягнення первинної кінцевої точки та припинення терапія через погіршення симптомів.

У плацебо-контрольованому дослідженні (52 пацієнти віком <1 місяця) оцінювали ефективність та безпеку використання лікарського засобу в хворих із ГЕРХ. Езомепразол 0,5 мг/кг 1 раз на добу вводили перорально протягом мінімум 10 днів. Не було суттєвої різниці між езомепразолом та плацебо щодо первинної кінцевої точки зміни кількості випадків симптомів ГЕРХ порівняно з вихідним рівнем.

Результати, отримані в процесі досліджень за участю хворих дитячого віку, показують, що дози езомепразолу 0,5 мг/кг і 1,0 мг/кг у немовлят віком <1 місяця і 1‑11 місяців відповідно знижують середній відсоток часу пероральностравохідного рН <4,0. Профіль безпеки використання лікарського засобу виявився подібним до такого у дорослих.

У дослідженні, проведеному за участю педіатричних хворих з ГЕРХ (віком від <1 до 17 років), які отримували тривале терапія ІПП, у 61 % дітей спостерігалася гіперплазія ECL-клітин незначного ступеня, щодо якої клінічна значимість була невідомою; розвитку атрофічного гастриту або карциноїдних пухлин не відзначалося.

Фармакокінетика.

Розподіл.

Уявний об’єм розподілу у стаціонарному стані у здорових добровольців становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол на 97 % зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм та виведення.

Езомепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р₄₅₀ (CYP). Основна частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного CYP2C19, що відповідає за утворення гідрокси- та десметилметаболітів езомепразолу. Решта метаболізму забезпечується іншою специфічною ізоформою, CYP3A4, що відповідає за утворення езомепразолу сульфону, основного метаболіту у плазмі крові.

Нижченаведені параметри відображають переважно фармакокінетику у осіб із функціональним CYP2C19 ферментом, тобто швидких метаболізаторів. Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 17 л/годину після одноразової дози та приблизно 9 л/годину після повторного використання. Період напіввиведення (t_1/2) лікарського засобу із плазми крові становить приблизно 1,3 години при повторному застосуванні 1 раз на добу. Езомепразол повністю виводиться із плазми крові між прийомами, тенденції до його накопичення в організмі при застосуванні 1 раз на добу не спостерігається. Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункового соку. Майже 80 % пероральної дози езомепразолу виводиться у вигляді метаболітів зі сечею, решта – з калом. Менше 1 % вихідної сполуки виводиться зі сечею. AUC зростає при повторному застосуванні езомепразолу. Це зростання залежить від дози та призводить до утворення нелінійної залежності між дозою та AUC після повторного використання. Така залежність від часу та дози зумовлена зниженням пресистемного метаболізму та системного кліренсу, спричиненого, вірогідно, пригніченням ферменту CYP2C19 езомепразолом та/або його сульфоновим метаболітом.

При повторному застосуванні лікарського засобу в дозах 40 мг у вигляді пероральновенних ін’єкцій середня максимальна концентрація його у плазмі крові становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Середня максимальна плазмова концентрація після відповідних пероральних доз становить приблизно 4,6 мкмоль/л. Менше зростання (приблизно на 30 %) загальної експозиції відзначається при пероральновенному застосуванні порівняно із пероральним прийомом. Відзначено лінійне дозозалежне зростання експозиції при введенні езомепразолу у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 30 хвилин (у дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг) із подальшим його введенням у вигляді тривалої інфузії (зі швидкістю 4 мг/годину або 8 мг/годину) протягом 23,5 години.

Пацієнти особливих груп.

Повільні метаболізатори.

Приблизно 2,9 ±1,5 % населення не має функціонального ферменту CYP2C19 і називається повільними метаболізаторами. У цих осіб метаболізм езомепразолу, ймовірно, каталізується переважно CYP3A4. Після багаторазового перорального прийому езомепразолу в дозі 40 мг 1 раз на добу середня загальна експозиція була приблизно на 100 % вищою у повільних метаболізаторів, ніж у осіб із функціональним ферментом CYP2C19 (швидких метаболізаторів). Середня максимальна концентрація у плазмі крові була підвищена приблизно на 60 %. Подібні відмінності спостерігалися і при пероральновенному введенні езомепразолу. Ці дані не вимагають змін у дозуванні езомепразолу.

Стать.

Після одноразового перорального прийому езомепразолу в дозі 40 мг середня загальна експозиція у жінок приблизно на 30 % вища, ніж у чоловіків. Залежної від статі різниці не відзначається при повторному застосуванні лікарського засобу 1 раз на добу. Подібні відмінності спостерігалися при пероральновенному застосуванні езомепразолу. Ці дані не впливають на дозування езомепразолу.

Розлади функції печінки.

Метаболізм езомепразолу у хворих із легкими або помірними розладими функції печінки може бути порушеним. У хворих із тяжкими розладими функції печінки швидкість метаболізму знижується, внаслідок чого загальна експозиція езомепразолу зростає вдвічі. Тому пацієнтам із ГЕРХ та тяжкими розладими функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. За умови виразки, що кровоточить, та тяжких порушень функції печінки після введення початкової болюсної дози 80 мг введення лікарського засобу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю максимум 4 мг/годину протягом 71,5 години може бути достатнім. Езомепразол або його основні метаболіти не виявляють тенденції до накопичення при застосуванні 1 раз на добу.

Розлади функції нирок.

Не проводилося досліджень за участю хворих зі зниженою функцією нирок. Оскільки нирки відповідають за виведення метаболітів езомепразолу, але не за виведення основної сполуки, змін метаболізму не очікується у хворих із розладими функції нирок.

Пацієнти літнього віку.

Метаболізм езомепразолу незначним чином змінюється в осіб літнього віку (71–80 років). Діти.

У рандомізованому відкритому міжнародному дослідженні багаторазових доз езомепразол застосовували шляхом 3-хвилинної ін’єкції 1 раз на добу протягом 4 днів. Всього в дослідження було залучено 59 дітей віком від 0 до 18 років, 50 з яких (7 дітей віком від 1 до 5 років) завершили дослідження та за результатами яких було оцінено фармакокінетику езомепразолу.

У таблиці 1 представлено результати системного впливу езомепразолу після пероральновенного використання шляхом ін’єкції тривалістю 3 хвилини у педіатричних хворих та дорослих здорових добровольців. Значення в таблиці 1 представлено у вигляді геометричних середніх (діапазону). Дозу 20 мг для дорослих застосовували шляхом інфузії тривалістю 30 хвилин. Максимальну рівноважну концентрацію лікарського засобу в плазмі крові (С_{ss, max}) оцінювали через 5 хвилин після введення дози у дітей у всіх вікових групах, а у дорослих хворих – через 7 хвилин після введення дози 40 мг і по закінченню інфузії у дозі 20 мг.

Таблиця 1

*Вікова група від 0 до 1 місяця включала хворих зі скоригованими віком (сума пероральноутробного віку та віку після народження у повних тижнях) ≥32 повних тижнів та <44 повних тижнів. Вікова група від 1 до 11 місяців включала хворих зі скоригованим віком ≥44 повних тижнів.

**Два пацієнта були виключені: один, більш ймовірно, у зв’язку зі зниженою активністю ізоферменту CYP2C19, другий – у зв’язку зі супутнім використанням інгібітора ізоферменту CYP3A4.

Згідно з побудованою моделлю С_{ss, max} після пероральновенного введення езомепразолу шляхом 10-хвилинної, 20-хвилинної та 30-хвилинної інфузії зменшиться в середньому на 37‑49 %, 54–66 % та 61–72 % відповідно у всіх вікових групах та групах дозування порівняно зі значенням С_{ss, max} після 3-хвилинної ін’єкції.

Дорослі:

• Антисекреторна терапія за умови, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад:
• гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у хворих з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу;
• терапія виразок шлунка, пов’язаних з терапією нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ);
• попередження виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, пов’язаних з терапією НПЗЗ, у хворих, які входять до групи ризику.
• Профілактика повторної кровотечі у хворих після ендоскопічного терапія гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.

Діти віком від 1 до 18 років:

• Антисекреторна терапія за умови, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад:
• гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у хворих з ерозивним рефлюксним езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу.

• Гіперчутливість до діючої речовини езомепразолу, інших заміщених бензимідазолів або до будь-якої з допоміжних речовин цього лікарського засобу.
• Езомепразол, як і інші ІПП, не слід використовувати одночасно з атазанавіром та нелфінавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших медикаментів

Інгібітори протеази

Відзначена взаємодія омепразолу з деякими інгібіторами протеази. Клінічна значущість та механізми цих взаємодій не завжди відомі. Підвищення рівня рН шлункового соку в період терапії омепразолом може змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інші механізми взаємодії ймовірні через пригнічення CYP2C19. Зниження сироваткового рівня атазанавіру та нелфінавіру відзначалося при одночасному застосуванні омепразолу, тому супутньо використовувати ці медикаменти не рекомендується. Супутнє використання омепразолу (40 мг 1 раз на добу) з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців спричиняло значне зниження експозиції атазанавіру (зниження AUC, максимальної концентрації (C_max) та мінімальної концентрації (C_min) приблизно на 75 %). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. Супутнє використання омепразолу (20 мг на добу) з атазанавіром 400 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців знижувало експозицію атазанавіру приблизно на 30 % порівняно з експозицією, відзначеною при застосуванні атазанавіру 300 мг/ритонавіру 100 мг 1 раз на добу без використання омепразолу в дозі 20 мг на добу. Супутнє використання омепразолу (40 мг на добу) зменшувало середні значення AUC, C_max та C_min нелфінавіру на 36–39 %, а середні значення AUC, C_max та C_min фармакологічно активного метаболіту М8 на 75–92 %. Підвищення концентрації саквінавіру (що застосовувався одночасно з ритонавіром) у сироватці крові (80–100 %) спостерігалося при супутньому застосуванні омепразолу (в дозі 40 мг на добу). Омепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію дарунавіру (що застосовувався одночасно з ритонавіром) та ампренавіру (у поєднанні з ритонавіром). Езомепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію ампренавіру (у поєднанні із ритонавіром або окремо). Використання омепразолу в дозі 40 мг на добу не змінювало експозицію лопінавіру (у поєднанні з ритонавіром). Через подібність фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних властивостей омепразолу та езомепразолу супутньо використовувати езомепразол та атазанавір не рекомендується, а супутнє використання езомепразолу та нелфінавіру протипоказане.

Метотрексат.

При застосуванні метотрексату разом із ІПП його рівень підвищувався у деяких хворих. Може бути потрібне тимчасове припинення прийому езомепразолу при застосуванні метотрексату у великих дозах.

Такролімус.

При одночасному застосуванні езомепразолу повідомлялося про підвищення рівня такролімусу в сироватці крові. Потрібно проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну), при потрібності відкоригувати дозування такролімусу.

Медикаменти, всмоктування яких залежить від рН.

Пригнічення шлункової секреції на тлі терапії езомепразолом та іншими ІПП може призводити до послаблення або посилення всмоктування медикаментів, абсорбція яких залежить від рівня рН шлункового соку. Як і при застосуванні інших медикаментів, що зменшують кислотність шлункового соку, всмоктування таких лікарський засібів, як кетоконазол, ітраконазол та ерлотиніб, може послаблюватися, а всмоктування дигоксину – посилюватися в період використання езомепразолу. При супутньому застосуванні омепразолу (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців, біодоступність дигоксину зростала на 10 % (до 30 % у двох із десяти учасників). Токсичні ефекти дигоксину відзначалися зрідка. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні високих доз езомепразолу пацієнтам літнього віку. Потрібно посилити моніторинг концентрації дигоксину у крові пацієнта. Медикаменти, що метаболізуються CYP2C19.

Езомепразол пригнічує CYP2C19 – основний фермент, що метаболізує езомепразол. Тому при поєднанні езомепразолу з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн, концентрація цих лікарський засібів у плазмі крові може зростати і може бути потрібним зниження їх доз. Дослідження взаємодії in vivo із використанням форми лікарського засобу для пероральновенного введення у великих дозах (80 мг + 8 мг/годину) не проводилися. Вплив езомепразолу на медикаменти, що метаболізуються CYP2C19, на тлі такого режиму терапія може бути більш вираженим, і за пацієнтами протягом 3-денного періоду пероральновенного введення лікарського засобу слід пильно стежити щодо розвитку небажаних явищ.

Діазепам.

Супутній пероральний прийом 30 мг езомепразолу призводив до зниження кліренсу субстрату CYP2C19 діазепаму на 45 %.

Фенітоїн.

При супутньому пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу та фенітоїну мінімальна концентрація фенітоїну у плазмі крові хворих на епілепсію зростала на 13 %. Рекомендується контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові на початку терапії езомепразолом та при її припиненні.

Вориконазол.

Використання омепразолу (40 мг 1 раз на добу) спричиняло зростання C_max та AUC_τ вориконазолу (субстрату CYP2C19) на 15 % та 41 % відповідно.

Цилостазол.

Омепразол, як і езомепразол, є інгібітором CYP2C19. У здорових добровольців у процесі перехресного дослідження використання омепразолу в дозі 40 мг призводило до зростання C_max та AUC цилостазолу відповідно на 18 % та 26 %, а одного із його активних метаболітів – на 29 % та 69 %.

Цизаприд.

Супутній пероральний прийом 40 мг езомепразолу та цизаприду у здорових добровольців призводив до збільшення AUC на 32 %, а t_1/2 – на 31 %, але значного підвищення C_max цизаприду у плазмі крові відзначено не було. Невелике подовження інтервалу QТс, що відзначалося при застосуванні цизаприду окремо, не збільшувалося при застосуванні цизаприду у комбінації з езомепразолом.

Варфарин.

При супутньому пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу пацієнтами, які приймали варфарин у рамках клінічного дослідження, час зсідання крові залишався у межах інтервалу припустимих значень. Однак у постмаркетинговий період на тлі використання перорального езомепразолу були відзначені кілька окремих випадків клінічно значущого підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) при супутньому застосуванні цих медикаментів. Рекомендується проводити моніторинг на початку та наприкінці супутнього використання езомепразолу та варфарину або інших кумаринових похідних. Клопідогрель.

Результати оцінки фармакокінетичної (ФК)/фармакодинамічної (ФД) взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг/підтримуюча доза 75 мг на добу) і езомепразолом (перорально 40 мг на добу), отримані у період проведення досліджень за участю здорових добровольців, показали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40 % і зниження максимального показника інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у середньому на 14 %.

У період проведення дослідження за участю здорових добровольців, коли клопідогрель застосовувався разом із езомепразолом та ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у фіксованій комбінації доз (20 мг + 81 мг відповідно) порівняно із використанням клопідогрелю у вигляді монотерапії, відзначалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40 %. Однак максимальні рівні інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у цих осіб були однаковими у групі використання клопідогрелю як монотерапії і в групі використання клопідогрелю разом з езомепразолом і АСК. У спостережних і клінічних дослідженнях отримано суперечливі дані щодо клінічних аспектів ФК/ФД взаємодії езомепразолу щодо основних серцево-судинних явищ. Як запобіжний захід одночасного використання езомепразолу та клопідогрелю потрібно уникати.

Досліджувані медикаменти без клінічно значущої взаємодії.

Амоксицилін або хінідин.

Було показано, що езомепразол клінічно значуще не впливав на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.

Напроксен або рофекоксиб.

Протягом короткочасних досліджень супутнього використання езомепразолу з напроксеном або рофекоксибом жодної фармакокінетичної взаємодії помічено не було. Вплив інших медикаментів на фармакокінетику езомепразолу.

Езомепразол метаболізується CYP2C19 та CYРЗА4. Супутнє пероральне використання езомепразолу та інгібітора CYРЗА4 кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) призводило до подвоєння AUC езомепразолу. Супутнє використання езомепразолу та комбінованого інгібітора CYP2C19 та CYРЗА4 може призводити до зростання експозиції езомепразолу більше ніж удвічі. Інгібітор CYP2C19 та CYРЗА4 вориконазол збільшував AUCτ омепразолу на 280 %. Корекція дози езомепразолу не завжди потрібна в таких ситуаціях. Однак вона може бути потрібною для хворих із тяжкими розладими функції печінки та у випадках, коли показане довготривале терапія.

Медикаменти, які індукують активність CYP2C19 та/або CYP3A4.

Рифампіцин та звіробій, наприклад, здатні стимулювати CYP2C19 чи CYРЗА4 або обидва ці ферменти, можуть знижувати концентрацію езомепразолу у сироватці крові шляхом посилення його метаболізму.

Діти.

Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих.

За умови будь-яких тривожних симптомів (наприклад, значне непередбачуване зниження маси тіла, періодичне блювання, дисфагія, гематемезис або мелена) та при підозрі на виразку шлунка чи при її наявності слід виключити злоякісне захворювання, оскільки Езопротект може приховувати прояви та затримувати встановлення діагнозу.

Шлунково-кишкові інфекції.

Терапія ІПП може дещо збільшувати ризик шлунково-кишкових інфекцій, таких як інфекції, зумовлені Salmonella та Саmpylobacter (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Всмоктування вітаміну В_12.

Езомепразол, як і всі медикаменти, що блокують секрецію кислоти, може пригнічувати всмоктування вітаміну В₁₂ (ціанокобаламіну) внаслідок гіпо- або ахлоргідрії. Це слід мати на увазі щодо хворих зі зниженим запасом вітаміну в організмі або факторами ризику погіршеного всмоктування вітаміну В₁₂ при довготривалій терапії.

Гіпомагніємія.

Випадки тяжкої гіпомагніємії відзначалися у хворих, які приймали ІПП, такі як езомепразол, протягом щонайменше трьох місяців, а у більшості випадків – протягом року. Гіпомагніємія може мати серйозні прояви, такі як втома, тетанія, делірій, судоми, запаморочення та шлуночкова аритмія, але їх розвиток може бути поступовим та лишатися непоміченим. У більшості хворих із гіпомагніємією стан покращувався після замісної терапії магнієм та припинення використання ІПП.

Пацієнтам, для яких передбачається тривалий курс терапія або які приймають ІПП із дигоксином чи лікарськими засобами, здатними спричиняти гіпомагніємію (наприклад, із діуретиками), доцільним може бути вимірювання рівня магнію перед початком терапії ІПП та періодично протягом терапія.

Ризик виникнення переломів.

ІПП, особливо при застосуванні у високих дозах та протягом тривалого періоду (>1 року), можуть дещо підвищувати ризик перелому стегна, зап’ястя та хребта, переважно у хворих літнього віку або з іншими факторами ризику. Результати оглядових досліджень свідчать, що ІПП можуть підвищувати загальний ризик переломів на 10–40 %. Деякою мірою це підвищення може бути зумовлено іншими факторами ризику. Хворих, яким загрожує ризик остеопорозу, слід лікувати відповідно до діючих клінічних рекомендацій, також їм слід отримувати належну кількість вітаміну D та кальцію.

Підгострий шкірний червоний вовчак.

Використання ІПП пов’язують із дуже рідкісними випадками розвитку підгострого шкірного червоного вовчака. Якщо виникає ураження, особливо на ділянках, що зазнають впливу сонячного світла, і це супроводжується артралгією, пацієнту потрібно одразу звернутися до лікаря, який розгляне необхідність припинення використання лікарського засобу Езопротект. Виникнення підгострого шкірного червоного вовчака у хворих у період попередньої терапії ІПП може підвищити ризик його розвитку при застосуванні інших ІПП.

Комбінація з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендується використовувати езомепразол одночасно з атазанавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо використання комбінації атазанавіру з ІПП вважається обов’язковим, рекомендується пильно спостерігати за пацієнтом та підвищити дозу атазанавіру до 400 мг у поєднанні зі 100 мг ритонавіру; дозу езомепразолу 20 мг перевищувати не слід. Езомепразол – інгібітор CYP2C19. На початку та наприкінці терапії езомепразолом слід враховувати ймовірність взаємодії з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C19. Відзначено взаємодію між клопідогрелем та омепразолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Клінічна значущість цієї взаємодії точно не визначена. Як запобіжний захід не рекомендується одночасно використовувати езомепразол та клопідогрель.

Тяжкі шкірні небажані реакції (SCARs).

У період терапія езомепразолом повідомлялося про дуже рідкісні випадки тяжких шкірних побічних реакцій (SCARs), включно з еритемою багатоформною (EM), синдромом Стівенса – Джонсона (SJS), токсичним епідермальним некролізом (TEN) та реакцією на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть нести загрозу життю.

Пацієнти мають бути поінформовані про ймовірні прояви та прояви тяжких шкірних побічних реакцій EM/SJS/TEN/DRESS і повинні одразу звертатися за консультацією до свого лікаря за умови появи будь-яких характерних ознак або симптомів.

За умови появи ознак та симптомів тяжких шкірних реакцій потрібно одразу припинити прийом езомепразолу та надати додаткову медичну допомогу або забезпечити ретельний контроль стану пацієнта. Не потрібно повторно призначати лікарський засіб пацієнтам з багатоформною еритемою, синдромом Стівенса – Джонсона, токсичним епідермальним некролізом та реакцією на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами.

Вплив на результати лабораторних аналізів.

Підвищений рівень CgA може заважати діагностиці нейроендокринних пухлин. Щоб цього уникнути, слід тимчасово припинити використання езомепразолу щонайменше за п’ять днів до вимірювання рівня CgA. Якщо рівні CgA та гастрину не нормалізувались після початкового вимірювання, слід провести повторні вимірювання через 14 днів після відміни терапія ІПП.

Важлива інформація про додаткові компоненти.

Кожен флакон лікарського засобу має у складі менше 1 ммоль натрію, тобто Езопротект практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Дані щодо використання Езопротекту в час вагітності обмежені. Дещо більша кількість даних епідеміологічних досліджень використання рацемічної суміші омепразолу в час вагітності свідчить про відсутність ризику вроджених вад та фетотоксичного впливу. Дослідження на тваринах не виявили прямого або опосередкованого шкідливого впливу на ембріофетальний розвиток. Дані досліджень рацемічної суміші у тварин не свідчать про безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на вагітність, пологи чи післяпологовий розвиток. Призначати лікарський засіб Езопротект вагітним жінкам слід обережно. Помірна кількість даних щодо вагітних жінок (від 300 до 1000 випадків вагітності) вказує на відсутність мальформативних ефектів або токсичного впливу езомепразолу на стан плода/здоров’я новонародженої дитини. Результати досліджень на тваринах свідчать про відсутність прямої чи опосередкованої шкідливої дії лікарського засобу на резасібивну функцію за рахунок його токсичного впливу.

Період лактації.

Невідомо, чи проникає езомепразол у грудне молоко. Досліджень за участю жінок, які годують груддю, не проводилося. Езомепразол не слід використовувати в період лактації.

Фертильність.

Результати досліджень рацемічної суміші омепразолу на тваринах вказують на відсутність впливу омепразолу на фертильність за умови перорального використання лікарського засобу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Езомепразол виявляє мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Зафіксовано такі небажані реакції, як запаморочення (нечасто) і нечіткість зору (нечасто) (див. розділ «Небажані реакції»). Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Дозування.

Дорослі.

Антисекреторна терапія за умови, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення Пацієнтам застосовують лікарський засіб парентерально у дозі 20–40 мг 1 раз на добу. Доза для хворих із рефлюксним езофагітом становить 40 мг 1 раз на добу. Доза для хворих, які одержують симптоматичне терапія рефлюксної хвороби, становить 20 мг 1 раз на добу.

При лікуванні виразок шлунка, зумовлених використанням НПЗЗ, звичайна доза становить 20 мг 1 раз на добу.

Для профілактика виразкам шлунка та дванадцятипалої кишки, зумовленим терапією НПЗЗ, пацієнтам групи ризику призначають лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу. Зазвичай терапія за допомогою лікарського засобу для пероральновенного введення є короткотривалим, хворих слід переводити на пероральне використання лікарського засобу якомога швидше.

Короткотривале підтримання гемостазу та профілактика повторної кровотечі у хворих після ендоскопічного терапія гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки

Після терапевтичної ендоскопії гострої кровотечі виразок шлунка або дванадцятипалої кишки вводять 80 мг лікарського засобу у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин, після чого продовжують введення лікарського засобу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю 8 мг/годину впродовж 3 днів (72 годин).

Після парентерального терапія терапію слід продовжити за допомогою пероральних засобів, що пригнічують кислотну секрецію.

Спосіб використання.

Інструкції із приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче («Інструкції із використання, використання та утилізації (у відповідних випадках)»).

Ін’єкції.

Доза 40 мг.

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг.

2,5 мл, або половину відновленого розчину (8 мг/мл), вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Інфузії.

Доза 40 мг.

Відновлений розчин вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Доза 20 мг.

Половину відновленого розчину вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10‑30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Болюсна доза 80 мг.

Відновлений розчин вводять у вигляді тривалої пероральновенної інфузії протягом 30 хвилин.

Доза 8 мг/годину.

Відновлений розчин вводять у вигляді тривалої пероральновенної інфузії протягом 71,5 години (розрахована швидкість інфузії 8 мг/годину; строк придатності відновленого розчину вказаний у розділі «Строк придатності»).

Пацієнти особливих груп.

Розлади функції нирок.

Для хворих із розладими функції нирок корекція дози не є потрібною. Оскільки досвід використання лікарського засобу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений, таких хворих слід лікувати обережно (див. розділ «Фармакокінетика»). Розлади функції печінки.

ГЕРХ: пацієнтам із легкими або помірними розладими функції печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу Езопротекту 20 мг (див. розділ «Фармакокінетика»). Виразки, що кровоточать: пацієнтам із легкими або помірними розладими функції печінки корекція дози не потрібна; пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки після введення початкової болюсної дози лікарського засобу Езопротект для інфузій 80 мг подальше введення лікарського засобу у вигляді тривалої пероральновенної інфузії зі швидкістю 4 мг/годину протягом 71,5 години може бути достатнім (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Дозування.

Діти віком 1–18 років.

Як засіб для пригнічення шлункової секреції за умови, коли пероральний прийом лікарського засобу неможливий

Пацієнтам, які не можуть вживати медикаменти перорально, в рамках періоду повного терапія ГЕРХ рекомендується вводити лікарський засіб парентерально 1 раз на добу (дози вказано у таблиці 2).

Зазвичай терапія за допомогою лікарського засобу для пероральновенного введення має тривати недовго, хворих слід переводити на пероральний прийом лікарського засобу якомога швидше.

Таблиця 2

Рекомендовані дози езомепразолу для пероральновенного введення

Спосіб використання.

Інструкції із приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче («Інструкції із використання, використання та утилізації (у відповідних випадках)»).

Ін’єкції.

Доза 40 мг.

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг.

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 10 мг.

1,25 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді пероральновенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Інфузії.

Доза 40 мг.

Відновлений розчин вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Доза 20 мг.

Половину відновленого розчину вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10‑30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 10 мг.

Чверть відновленого розчину вводять у вигляді пероральновенної інфузії тривалістю 10‑30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Інструкції із використання, використання та утилізації (у відповідних випадках). Перед використанням відновлений розчин слід візуально оглянути на наявність часток та зміни забарвлення. Слід використовувати лише прозорий розчин. Розчин призначений лише для одноразового використання. Якщо весь відновлений вміст флакона не потрібен, невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Розчин для ін’єкцій по 40 мг.

Готують розчин для ін’єкції (8 мг/мл), додаючи 5 мл 0,9 % натрію хлориду для пероральновенного використання до флакона езомепразолу 40 мг.

Відновлений розчин для ін’єкцій прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору. Розчин для інфузій по 40 мг.

Готують розчин для інфузій, розчиняючи вміст одного флакона езомепразолу 40 мг у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для пероральновенного використання.

Розчин для інфузій по 80 мг.

Готують розчин для інфузій, розчиняючи вміст двох флаконів езомепразолу по 40 мг у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для пероральновенного використання.

Відновлений розчин для інфузій прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Діти.

Застосовують дітям віком від 1 року як засіб для антисекреторної терапії за умови, коли пероральний прийом неможливий.

Досвід навмисного передозування на даний час дуже обмежений.

Прояви. Симптомами, що виникали внаслідок пероральному прийому дози 280 мг, були прояви з боку шлунково-кишкового тракту та слабкість. Разовий пероральний прийом 80 мг езомепразолу та пероральновенне введення 308 мг езомепразолу протягом 24 годин наслідків не спричиняли.

Терапія. Специфічний антидот невідомий. Езомепразол значним чином зв’язується із білками плазми крові, тому погано виводиться за допомогою діалізу. Як і за умови будь-якого передозування, слід надати симптоматичне терапія та вжити загальних підтримуючих заходів.

Резюме профілю безпеки для діючої речовини

Серед тих небажаних реакцій, які найчастіше зустрічаються у період проведення клінічних досліджень (а також у період післяреєстраційного використання езомепразолу), відмічаються головний біль, біль у животі, діарея та нудота. Окрім того, профіль безпеки використання езомепразолу є однаковим для різних лікарських форм, показань для призначення терапія, вікових груп та популяцій хворих. Дозозалежних небажаних реакцій виявлено не було. Перелік небажаних реакцій (див. таблицю 3).

Нижченаведені небажані реакції були виявлені або підозрювалися у програмі клінічних досліджень езомепразолу при його пероральному або пероральновенному застосуванні, а також у період постмаркетингового спостереження за пероральним використанням езомепразолу.

Всі небажані реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – <1/100), рідко (≥ 1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Таблиця 3

*Реакції у місці введення спостерігалися переважно у дослідженні із використанням високих доз лікарського засобу протягом 3 діб (72 годин).

Необоротні розлади зору відзначалися у поодиноких випадках у критично хворих хворих, які отримували омепразол (рацемат) у вигляді пероральновенної ін’єкції, особливо у високих дозах, однак причинно-наслідковий зв’язок не встановлений. Педіатрична популяція. Рандомізоване відкрите міжнародне дослідження було проведено з метою оцінки фармакокінетики багаторазового пероральновенного використання езомепразолу протягом 4 днів при введенні 1 раз на добу у дітей віком від 0 до 18 років (див. розділ «Фармакокінетика»). Всього до оцінки безпеки засобу було залучено 57 хворих (8 дітей віком 1–5 років). Дані з безпеки узгоджуються із відомим профілем безпеки езомепразолу, і нових загроз безпеці хворих виявлено не було.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам потрібно повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

2 роки.

Флакон без оригінальної упаковки зберігати до 24 годин при температурі не вище 25 °С. Термін зберігання після приготування розчину: приготований розчин слід одразу використати з мікробіологічної точки зору.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Даний лікарський засіб не слід використовувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб використання та дози».

По 40 мг у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

ВЕМ Ілач Сан. ве Тік. А.С.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Черкезкой Органайз Санай Бьолгезі, Караагач Махалесі, Фатіх Бульварі № 38 Капаклі / Текірдак / Туреччина.